本發明專利技術涉及一種具有生物活性新型吡唑并[3,4?d]嘧啶類試劑的合成工藝，包括如下步驟：步驟一，先將化合物(1)與溴化劑反應，形成化合物(2)，然后在催化劑存在的條件下再與R?SnMe3反應，獲得化合物(3)；步驟二，將化合物(3)與化合物(4)在甲苯溶劑中加熱進行反應，獲得化合物(5)；步驟三，將化合物(5)溶解在DMF中，溫，再加入碳酸鉀、異叔丁基溴和有機酸鹽進行反應，即可。本發明專利技術提供的合成工藝的最后一步在引入分支烷烴時的收率在82％以上，提高了4?氨基存在取代基的吡唑并(3,4?d)嘧啶引入分支烷烴的效率，適合應用于新型吡唑并(3,4?d)嘧啶衍生物的大規模合成。
【技術實現步驟摘要】
具有生物活性吡唑并[3,4-d]嘧啶類試劑的合成工藝
本專利技術涉及一種吡唑并嘧啶類衍生物的合成工藝，具體涉及一種具有生物活性新型吡唑并[3,4-d]嘧啶類試劑的合成工藝。
技術介紹
吡唑并嘧啶類衍生物具有廣泛的生物活性，已開發出許多殺蟲劑、殺菌劑、除草劑、抗腫瘤、消炎、治療心血管疾病的藥物，因而其已成為農藥、化妝品和醫藥等領域的研究熱點。吡唑并嘧啶類化合物根據結構的不同可分為吡唑并[1,5-a]嘧啶類和吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物，吡唑并[1,5-a]嘧啶類化合物大部分具有殺菌活性，部分結構具有除草和殺蟲活性，而吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物大部分具有除草活性，個別化合物具有殺菌和殺線蟲活性，因此，深入研究吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物的合成工藝具有重要意義和應用價值。CN102399227A(公布日2012.04.04)公開了一種抗腫瘤新藥3-{(3-氯苯基)二氟甲基-1-異丙基-1氫-吡唑并(3,4-d)嘧啶-4-胺類化合物的合成工藝，以3-氯苯基-2-草酸為起始原料酰化后與丙二睛反應再甲基化與水合肼關環得到5-氨基-3-(3-氯苯基)-吡唑-4-睛，結晶純化后與甲酰胺加熱關環得到目標母環，最后再上異丙基(最后一步的收率75％)。雖然上述現有技術公開了一種吡唑并(3,4-d)嘧啶的合成工藝，能夠滿足一定的需要，但是在本專利技術過程中，專利技術人發現上述技術方案不適合應用于4-氨基有取代基的吡唑并(3,4-d)嘧啶衍生物，尤其是在1-N引入分支烷烴時，分支烷烴的引入效率較低(該步驟的收率只有36％左右)。因此，對于4-氨基有取代基的吡唑并(3,4-d)嘧啶衍生物的合成工藝存在進一步的改進和優化需求，這正是本專利技術得以完成的動力和出發點所在。
技術實現思路
為了克服現有技術存在的上述技術問題，通過大量的深入研究之后，從而提供了一種新型吡唑并[3,4-d]嘧啶類試劑的合成工藝。本專利技術通過以下技術方案實現，一種具有生物活性新型吡唑并[3,4-d]嘧啶類試劑的合成工藝，包括如下步驟：步驟一，先將化合物(1)與溴化劑反應，形成化合物(2)，然后在催化劑存在的條件下再與R-SnMe3反應，獲得化合物(3)，所述R-SnMe3為以下六種化合物中的一種：步驟二，將化合物(3)與化合物(4)在甲苯溶劑中加熱進行反應，獲得化合物(5)，步驟三，將化合物(5)溶解在DMF中，加入碳酸鉀，升溫反應，降溫至室溫，再加入異叔丁基溴和有機酸鹽，升溫進行回流反應，即可，所述化合物(6)為以下六種化合物中的一種：優選的，所述化合物(5)、叔丁基溴、碳酸鉀和有機酸鹽的摩爾比為1:2:2:(0.05-2)；進一步優選的，所述化合物(5)、叔丁基溴、碳酸鉀和有機酸鹽的摩爾比為1:2:2:0.5。優選的，所述有機酸鹽為檸檬酸鹽，進一步優選的，所述檸檬酸鹽為檸檬酸鈉。與現有技術相比，本專利技術的有益效果如下：本專利技術提供的合成工藝的最后一步在1-N引入分支烷烴時，該步驟的收率在82％以上，提高了4-氨基存在取代基的吡唑并(3,4-D)嘧啶在1-N引入分支烷烴的效率，適合應用于4-氨基存在取代基的吡唑并(3,4-D)嘧啶衍生物的大規模合成。具體實施方式下面結合具體實施例對本專利技術進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術人員進一步理解本專利技術，但不以任何形式限制本專利技術。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本專利技術構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本專利技術的保護范圍。實施例1-3涉及化合物(7)的合成實施例1一種化合物(7)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應瓶中，室溫攪拌反應1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應3h，停止加熱，向反應瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機層，并用蒸餾水洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫攪拌4h，過濾，向濾液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機相，用水(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結晶，減壓干燥得化合物(3)，收率71％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進行反應36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率86％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.1mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進行回流反應8小時，冷卻至室溫，反應液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，用乙酸乙酯重結晶得到76.6g黃色固體化合物(7)，收率86.7％，純度99.6％，MS:m/z＝440(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.18(d,8H)，8.13(m,2H)，1.15(s,9H)。實施例2一種化合物(7)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應瓶中，室溫攪拌反應1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應3h，停止加熱，向反應瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機層，并用蒸餾水洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫攪拌4h，過濾，向濾液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機相，用水(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結晶，減壓干燥得化合物(3)，收率72％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進行反應36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率85％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.01mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進行回流反應8小時，冷卻至室溫，反應液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機相，500mL本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種新型吡唑并[3,4?d]嘧啶類試劑的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟：步驟一，先將化合物(1)與溴化劑反應，形成化合物(2)，然后在催化劑存在的條件下再與R?SnMe3反應，獲得化合物(3)，所述R?SnMe3為以下六種化合物中的一種：步驟二，將化合物(3)與化合物(4)在甲苯溶劑中加熱進行反應，獲得化合物(5)，步驟三，將化合物(5)溶解在DMF中，加入碳酸鉀，升溫反應，降溫至室溫，再加入異叔丁基溴和有機酸鹽，升溫進行回流反應，即可，所述化合物(6)為以下六種化合物中的一種：
【技術特征摘要】
1.一種吡唑并[3,4-d]嘧啶類試劑的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟：步驟一，先將化合物(1)與溴化劑反應，形成化合物(2)，然后在催化劑存在的條件下再與R-SnMe3反應，獲得化合物(3)，所述R-SnMe3為以下兩種化合物中的一種：步驟二，將化合物(3)與化合物(4)在甲苯溶劑中加熱進行反應，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：謝應波，張慶，張華，徐肖冰，羅桂云，
申請(專利權)人：上海泰坦科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：上海;31
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