液體的局部藥用的納米乳液制劑制造技術

本發明專利技術的一些方面涉及用于向個體遞送活性成分的組合物。一些實施方式是用活性成分配制的，該活性成分包括，比如，非甾體抗炎藥(NSAID)(例如：阿司匹林、布洛芬、酮洛芬或萘普生)、對乙酰氨基酚、或多肽或蛋白質(例如，胰島素)，其中所述活性成分是穩定化的，并且大于90％的活性成分的顆粒具有如采用體積加權粒度分布計算方法，由動態光散射(DLS)確定的小于或等于或在100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5或4nm之間的任意數值的或更小的顆粒尺寸。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】液體的局部藥用的納米乳液制劑相關申請本申請要求2012年12月31日提交的美國臨時申請系列號61/748,036的優先權，其整體被明確地在此引作參考；并且本專利技術還要求2013年1月30日提交的美國臨時申請系列號61/758,726的優先權，其整體被明確地在此引作參考。
本專利技術的一些方面涉及用于遞送活性成分的制劑。這些制劑的一些實施方式包括經皮組合物和/或皮膚組合物，它們用活性成分配制，所述活性成分包括，比如：非甾體抗炎藥(NSAID)(例如：阿司匹林、布洛芬、酮洛芬或萘普生)、對乙酰氨基酚或多肽或蛋白質(例如，胰島素)，其中所述活性成分是穩定化的，并且大于90％的所述活性成分的顆粒具有如由動態光散射(DLS)確定的小于或等于100nm(例如，4-20nm)的顆粒尺寸。
技術介紹
用非甾體抗炎藥(在下文中，“NSAID”)或對乙酰氨基酚為人減輕疼痛和/或減輕炎癥是當今的普遍實踐。NSAID也是常見的處方藥，其用于治療包括急性疼痛、慢性疼痛、關節炎和發熱的醫療狀況。如今，人們非常熟悉非處方的非處方藥NSAID，例如：阿司匹林和布洛芬，以及對乙酰氨基酚?，F今許多人還患有糖尿病并依賴胰島素治療與這種疾病做斗爭。NSAID是一類提供止痛、抗炎和退熱效果的藥物。雖然NSAID具有與甾類相似的抗炎性質，但是它們在其為非麻醉的，并且沒有全身甾類使用的許多實質的副作用上是獨特的。典型的NSAID包括但不限于水楊酸、阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吲哚美辛、依托度酸、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸依泊胺、酮咯酸、美洛昔康、吡羅昔康和萘丁美酮，所有的這些在大多數國家都可得到。對乙酰氨基酚是一種疼痛緩解劑和發熱減輕劑，但它的抗炎性能沒有被公認，因此不被認為是一種NSAID。一種典型且非常流行的NSAID是乙酰水楊酸(即，阿司匹林)，一種熟知的抗炎劑。自從1915年以來，阿司匹林已經有效地用在醫療和科學領域來治療疼痛。盡管它有效，阿司匹林和其他NSAID不是沒有缺點。口服NSAID可能引起可致命的嚴重的心血管血栓形成事件、心肌梗死和中風的增加的風險。這種風險可能隨著持續的全身使用增加。患有心血管疾病或具有對于心血管疾病的風險因素的患者可能處于更大的風險?？诜﨨SAID(包括阿司匹林)也可能增加可致命的嚴重的胃腸有害事件(包括出血、潰瘍和胃或腸的穿孔)的風險。這些事件可能在使用期間的任何時間發生，并且沒有預警癥狀。較年老的患者處于針對嚴重的胃腸事件的更大風險中。從這些問題來看，局部的NSAID和/或對乙酰氨基酚治療是期望的，尤其是如果口服NSAID和/或對乙酰氨基酚治療的臨床益處可以在沒有通常與全身性NSAID和/或對乙酰氨基酚治療(比如，來自吸收口服片劑)相關的副作用下實現。然而，獲得含有NSAID和/或對乙酰氨基酚的有用的局部制劑有許多障礙，包括安全性、隨著時間的活性成分的穩定性以及功效。任何基于NSAID和/或對乙酰氨基酚的局部疼痛緩解劑的一個重要方面是滲透外皮(皮膚)的必須層以緩解疼痛的能力。相應地，有效的局部NSAID和/或對乙酰氨基酚制劑應該是懸浮或溶解活性成分的液體的形式，并且促進穿過外皮的運輸以提供有效的緩解。液體形式的局部疼痛緩解劑制劑在過去已經被介紹，但是這種局部疼痛緩解劑傳統上缺乏維持懸浮液中的活性成分在所述局部疼痛緩解劑制劑的液體中的能力。進一步地，局部疼痛緩解劑制劑在施用至皮膚和減輕疼痛/炎癥之間可能有顯著的延遲時間。對于這個延遲時間可能有幾個原因。比如，局部疼痛緩解劑制劑可能不會快速地或有效地滲透皮膚。因此，由于活性成分的緩慢滲透，只有微小劑量的活性成分滲透，對于使用者也可能耗費更長的時間經歷任何疼痛緩解。此外，現有的含NSAID和/或對乙酰氨基酚的局部疼痛緩解劑制劑沒有充分地穩定液體中的活性成分。也就是說，由于活性成分降解(比如：通過水解、糖酵解和/或酯交換)，現在的含有NSAID和/或對乙酰氨基酚的局部疼痛制劑通常具有短的保存限期。產業試圖最小化上述問題的效果，并保持穩定的局部NSAID，比如，參見美國專利第5,318,960、6,416,722和6,759,056號，其公開內容以其整體明確地在此引作參考。相似地，研究者已長時間試圖穩定化，并皮膚遞送和/或經皮遞送治療有效量的蛋白質(包括胰島素)，比如，參見美國專利申請公布第2006/0046962號，其公開內容以其整體明確地在此引作參考。雖然過去已經嘗試了多種方法，對于穩定活性成分(比如：NSAID、對乙酰氨基酚和蛋白質(例如，胰島素))以經皮遞送和/或皮膚遞送治療有效量的這些活性成分的制劑的需要是明顯的。
技術實現思路
本專利技術的一些方面涉及組合物和方法的發現，所述方法減少了活性成分(包括非甾體抗炎藥(NSAID)、對乙酰氨基酚和/或多肽或蛋白質(例如，胰島素))的顆粒尺寸，并且由此穩定這些活性成分在乳液(納米乳液)中，乳液轉而改善活性成分的遞送和/或延長這些產品的保存限期。比如，當如本文描述的制備經皮制劑和/或皮膚制劑時，發現活性成分(比如，NSAID(例如，阿司匹林、布洛芬、酮洛芬和萘普生)和對乙酰氨基酚，以及多肽或蛋白質(例如，胰島素))的顆粒尺寸減小(比如，在本文描述的制劑之后，大于90％的顆粒具有小于或等于如優選采用體積加權粒度分布計算方法，由動態光散射(DLS)確定的100nm(例如，4-20nm)的顆粒尺寸)。相應地，當如本文描述的制備經皮制劑和/或皮膚制劑時，設想在經皮液體和/或皮膚液體中大于或等于或在90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％之間任意數值的活性成分(比如：NSAID(例如，阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、萘普生)和/或對乙酰氨基酚和/或多肽或蛋白質(例如，胰島素))的顆粒被減小到小于或等于或在如優選采用體積加權粒度分布計算方法，由DLS確定的100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4或3nm之間的任意數值的平均顆粒尺寸?；钚猿煞值臏p小的顆粒尺寸預期增加組合物(比如，經皮制劑和/或皮膚制劑)中活性成分的穩定性。設想由一種替代的方法(其中，在混合活性成分和醇或乙氧基化油或二者之前，水被允許接觸活性成分)制備的制劑會具有頗為更大的顆粒尺寸的活性成分，具有顆粒尺寸上的更大的不均勻性，并且這些制劑中的活性成分會較不穩定，并且會有比根據本文提供的教導制備的制劑更短的保存限期。設想在本文描述的經皮制劑和/或皮膚制劑中活性成分的減小的顆粒尺寸和增加的穩定性是制劑中組分的特定量的結果(比如：與水、醇(比如，100％的乙醇)以及任何的額外的組分(例如，香料)的量相比，每分子具有10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22乙酰基化的乙氧基化油(例如，乙氧基化的澳洲堅果油、乙氧基化的白芒花籽油或乙氧基化的鴯鹋油或它們的混合物)，也是在混合階段向液體的組分(比如，醇、乙氧基化油和水)中添加活性成分的次序的結果。比如，用于制造本文描述的經皮組合物和/或皮膚組合物(比如，液體)的方法可以通過如下進行實踐：將醇(比如，200proof的乙醇)和/或乙氧基化油(比如，已經被乙氧化到每分子1本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種經皮組合物和/或皮膚組合物(比如，液體)，其包括：(a)乙氧基化油，(b)醇，(c)活性成分，其中大于90％的所述活性成分的顆粒具有如采用體積加權粒度分布計算方法，由動態光散射確定的小于或等于或在100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5或4nm之間的任意數值的或更小的顆粒尺寸；和(d)任選地，水。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.12.31 US 61/748,036;2013.01.30 US 61/758,7261.一種經皮組合物和/或皮膚組合物，其包括：(a)以重量或體積計2％-25％的乙氧基化油，所述乙氧基化油選自由澳洲堅果油、鴯鹋油和白芒花籽油組成的組；(b)以重量或體積計1％-70％的醇，(c)以重量或體積計0.5％-12％的活性成分，其中大于90％的所述活性成分的顆粒具有采用體積加權粒度分布計算方法，由動態光散射確定的等于或小于30nm的顆粒尺寸；和(d)水。2.根據權利要求1所述的經皮組合物和/或皮膚組合物，其進一步包括一種或多種增粘劑，所述增粘劑選自由羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基甲基纖維素組成的組。3.根據權利要求1所述的經皮組合物和/或皮膚組合物，其中所述活性成分為非甾體抗炎藥(或NSAID)，所述非甾體抗炎藥選自由阿司匹林(乙酰水楊酸)、萘普生(2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸)、雙氯芬酸(2-(2,6-雙氯苯胺基)苯乙酸)、布洛芬(異丁基-丙基-酚酸)和酮洛芬((RS)2-(3-苯甲?；交?-丙酸)組成的組；對乙酰氨基酚(N-乙?；?對氨基苯酚)；蛋白質，所述蛋白質選自由膠原蛋白、彈性蛋白和胰島素組成的組；或抗生素，所述抗生素選自由多西環素((4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羥基-6-甲基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫-2-并四苯甲酰胺)和四環素((4S,6S,12aS)-4-(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫-3,6,10,12,12a-五羥基-6-甲基-1,11-二氧代并四苯-2-甲酰胺)組成的組。4.根據權利要求1-3任一項所述的經皮組合物和/或皮膚組合物，其中所述乙氧基化油在所述經皮組合物和/或皮膚組合物中以2％-12％存在，以所述經皮組合物和/或皮膚組合物的總重量或總體積計。5.根據權利要求1-3任一項所述的經皮組合物和/或皮膚組合物，其中所述乙氧基化油為乙氧基化的澳洲堅果油，其每分子具有10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24乙氧基化。6.根據權利要求1-3任一項所述的經皮組合物和/或皮膚組合物，其中所述醇在所述經皮組合物和/或皮膚組合物中以30％-70％存在，以所述經皮組合物和/或皮膚組合物的總重量或總體積計。7.根據權利要求1-3任一項所述的經皮組合物和/或皮膚組合物，其進一步包括香料。8.一種制作經皮組合物和/或皮膚組合物的方法，其包括按次序的如下步驟：(a)將一定量的活性成分與醇混合；和(b)向(a)的混合物中加入乙氧基化油，所述乙氧基化油以2％-25％的終濃度存在，以所述經皮組合物和/或皮膚組合物的總重量或總體積計，所述乙氧基化油選自由澳洲堅果油、鴯鹋油和白芒花籽油組成的組；和(c)向(a)和(b)的混合物中加入一定量的水使所述經皮組合物和/或皮膚組合物至其終體積。9.根據權利要求8所述的方法，其進一步包括加入一種或多種增粘劑。10.根據權利要求9所述的方法，其中所述一種或多種增粘劑包括選自由羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基甲基纖維素組成的組的纖維素衍生物。11.根據權利要求8-10任一項所述的方法，其進一步包括加入香料。12.根據權利要求8-10任一項所述的方法，其進一步包括評價在所獲得的經皮組合物和/或皮膚組合物中活性成分的顆粒尺寸的均勻性。13.根據權利要求8-10任一項所述的方法，其進一步包括評價在所獲得的經皮組合物和/或皮膚組合物中活性成分的顆粒尺寸。14.根據權利要求8-10任一項所述的方法，其進一步包括評價在所述經皮組合物和/或皮膚組合物中活性成分的化學穩定性、物理穩定性、生物利用度和/或溶解度。15.根據權利要求8-10任一項所述的方法，其進一步包括過濾所述經皮組合物和/或皮膚組合物以分離含有大于90％的所述活性成分的顆粒具有采用體積加權粒度分布計算方法，由動態光散射確定的等于或小于30nm的顆粒尺寸的組分。16.根據權利要求8-10任一項所述的方法，其中所述活性成分為非甾體抗炎藥，所述非甾體抗炎藥選自由阿司匹林(乙酰水楊酸)、萘普生(2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸)、雙氯芬酸(2-(2,6-雙氯苯胺基)苯乙酸)、布洛芬(異丁基-丙基-酚酸)和酮洛芬((RS)2-(3-苯甲?；交?-丙酸)組成的組；對乙酰氨基酚(N-乙?；?對氨基苯酚)；蛋白質，所述蛋白質選自由膠原蛋白、彈性蛋白和胰島素組成的組；或抗生素，所述抗生素選自由多西環素((4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羥基-6-甲基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫-2-并四苯甲酰胺)和四環素((4S,6S,12aS)-4-(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫-3,6,10,12,12a-五羥基-6-甲基-1,11-二氧代并四苯-2-甲酰胺)組成的組。17.一種制備經皮組合物和/或皮膚組合物的方法，其包括按次序的如下步驟：(a)將一定量的活性成分與醇混合，這種醇的最小量用于溶解這種活性成分，其中這種醇以1％-75％的終濃度...

【專利技術屬性】
技術研發人員：F·L·喬丹，C·喬丹，
申請(專利權)人：JRX生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：美國;US