匹多莫德治療炎癥性腸病的用途制造技術

本發明專利技術涉及匹多莫德或其生理學上可接受的鹽用于治療炎癥性腸病的用途。對于本發明專利技術的治療，可以通過口服途徑或直腸內施用匹多莫德或其生理學上可接受的鹽。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及匹多莫德或其生理學上可接受的鹽治療炎癥性腸病的用途。
技術介紹
炎癥性腸病（IBD)是一類結腸和小腸的炎癥性疾病。IBD的主要類型是克羅恩氏 病（Crohn's)和潰瘍性結腸炎（UC)。炎癥性腸病被認為是自身免疫性疾病，其中身體自身 的免疫系統攻擊消化系統的組成部分。Crohn' s和UC的主要不同在于炎癥性改變的位置 和性質。雖然大部分的病例是從末端回腸起始的，但Crohn' s可以影響從嘴到肛門之間消 化道的任何部位。相反，UC僅局限于結腸和直腸。顯微鏡下，潰瘍性結腸炎局限于粘膜（腸 的上皮層），而Crohn' s則影響整個腸壁（"透壁的損傷"）。最后，Crohn' s和UC出現有 不同比例的腸外表現（如肝臟問題、關節炎、皮膚表現和眼部問題）。 盡管是非常不同的疾病，兩者都可能出現以下的任何癥狀：腹部疼痛、嘔吐、腹瀉、 直腸出血、骨盆區域嚴重的體內絞痛/肌肉痙攣、以及體重降低。貧血是炎癥性腸病最普遍 的腸外并發癥。相關的不適或疾病包括關節炎、壞疽性膿皮病和原發性硬化性膽管炎。診 斷一般是通過糞便中標記物的測定，然后是包含病理損傷活檢的結腸鏡檢查來進行的。 包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎在內的炎癥性腸病，可以使用包括5-ASA藥物 (如柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪）在內的一些藥物進行治療。由于其免疫抑制和短期見 效的特性，皮質類固醇如強的松或布地奈德也可以使用，不過鑒于風險大于收益，它們不 用于長期治療。在皮質類固醇中，二丙酸氯地米松（beclomethasone dipropionate)對 后急性期病人的長期治療可能有效果（Prantera C·，Therap Adv Gastroenterol. 2013; 6 (2) : 137-56)。只有當病人不能通過5-ASA和皮質類固醇得到緩解時，才會在最后給予免 疫抑制藥物如唑硫噪呤（azathioprine)，和生物制劑如英夫利昔和阿達木單抗，應歸咎于 其罕見但可能的風險因子，包括但不限于青少年和成人癌癥風險增加，結核病，以及新發或 惡化的心力衰竭（Danese S，et al. Aliment Pharmacol Ther. 2013 May ;37 (9) :855-66.) 〇 匹多莫德（Pidotimod)，其化學名稱為（4R)-3-(5-氧代-L-脯氨酰基）-1，3-噻唑 烷-4-羧酸，首次公開于IT1231723中。它是一種具有增強動物模型和人類中免疫應答的 能力的合成二肽。這個化合物經證實可以誘導樹狀細胞成熟，并且可以上調HLA-DR和共刺 激分子⑶83與⑶86的表達，這些對于與適應性免疫細胞通信是必須的。匹多莫德經證實 也可以刺激樹狀細胞釋放促炎分子如MCP-I和TNF- α細胞因子，并且可以抑制由各種細胞 凋亡誘導分子引起的胸腺細胞凋亡。 鑒于其刺激免疫系統的能力，匹多莫德被認為會加重那些以免疫活性增強為特征 的疾病，并且在這些疾病中不推薦其使用。 現已令人驚奇地發現，匹多莫德除了對免疫缺陷疾病具有活性，還可能通過減弱 包括腹痛、嘔吐、腹瀉、直腸出血、腹部絞痛和脹氣在內的癥狀，進而有利于患有炎癥性腸病 的患者。
技術實現思路
本專利技術的目的為匹多莫德或其生理學上可接受的鹽用于治療炎癥性腸病的用途。 對于本專利技術的治療，可以口服或直腸內施用匹多莫德或其生理學上可接受的鹽。 當口服施用時，其可以為含有匹多莫德或其生理學上可接受的鹽以及至少一種藥 學上可接受的賦形劑和/或佐劑的固體或液體制劑的形式；這樣的制劑可以是片劑、薄膜 包衣片劑、膠囊、糖丸、袋劑、溶液劑或混懸劑的形式。 將要口服施用的這類液體制劑可以具有以w/w計0. 5%至20%，更優選1%至 10%，最優選2%至8%的匹多莫德濃度。 將要口服施用的這類固體制劑可以具有以w/w計50%至90%，更優選65%至 80%，最優選70%至75%的匹多莫德濃度。 根據本專利技術的一個實施方案，當口服施用時，匹多莫德或其生理學上可接受的鹽 的量可以從每單一劑量10至1000 mg變化，更優選每單一劑量50至800mg變化。 這類固體、半固體或液體制劑特別適合于治療全部臨床表現型的炎癥性腸病，包 括 IBD-D， IBD-C 和 IBD-A。 當直腸內施用時，匹多莫德或其生理學上可接受的鹽可以為含有匹多莫德或其生 理學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑和/或佐劑的半固體或液體制劑 的形式；這樣的制劑可以是灌腸劑、栓劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式。 將要直腸內施用的這類半固體或液體制劑可以具有以w/w計0. 1 %至20%，更優 選1%至15%，最優選5%至10%的匹多莫德濃度。它們特別適合于通過直接應用在腸粘 膜上來治療炎癥性腸病。 可以根據常規技術制備藥物組合物，所述藥物組合物可以含有藥學上可接受的賦 形劑、佐劑和/或載體，并且還可以包含（聯合）一種或多種活性成分，所述活性成分具有 補充的或無論如何是有用的活性。 能夠被用于與本專利技術的匹多莫德聯合的活性劑包括但不限于：5_ASA藥物如柳氮 磺胺吡啶和美沙拉嗪，皮質類固醇如強的松、布地奈德或二丙酸氯地米松，免疫抑制藥物如 P坐硫噪呤，以及生物制劑如英夫利昔和阿達木單抗。 根據本專利技術制備的組合物的例子包括：適于口服施用的片劑、薄膜包衣片劑、膠 囊、糖丸、混懸劑或溶液劑；直腸內應用的灌腸劑、栓劑、溶液劑、乳劑、混懸劑。 現將通過以下實施例來更充分地描述本專利技術的藥物組合物和用途。然而，應當注 意這些實施例是以說明的方式給出而非限制。【具體實施方式】 實施例1 制備具有以下w/w %組分的直腸內溶液劑： 1, 匹多莫德 10.00% 2, 三(羥甲基)甲胺 5.00% 3.乙二胺四乙酸二鈉 Q.W% 4 丙二醇 5.00% 5. 乳酸 0.15% 6. 羥丙基殼聚糖 1.00% 7. 純化水 迠巧·至100,00% 制備 將組分1、2、3、4、6溶解于水中。加入組分7并混合直至獲得澄清溶液。 實施例2 制備具有以下w/w %組分的直腸內凝膠制劑： 1. 純化水 適量至100.則％ 2. 匹多莫德 10.00% 3. 三(羥甲基)甲胺 5.00% 4. 乙二胺四乙酸二鈉 0.10% 5. 甘油 5.00% 6. 5-尿囊素 0.30% 7. 增稠劑 0.80% 8. 羥丙基殼聚糖 0,50% 9. 防腐劑 0.33%<當前第1頁1 2 本文檔來自技高網...

【技術保護點】
匹多莫德或其生理學上可接受的鹽，其用于治療炎癥性腸病的用途。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】

【專利技術屬性】
技術研發人員：F·美拉德，F·斯卡爾奇，M·卡塞里尼，
申請(專利權)人：波利化學公司，
類型：發明
國別省市：盧森堡;LU