含有5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的濫用戒除劑固體劑型，和用于制備和施用這些制劑的方法。將活性藥物成分(“5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸”)遞送至患者要求不僅僅鑒定分子及其用途。5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸必須被配制用于遞送至患者，且該制劑(除了5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸活性以外)由監(jiān)管機構諸如美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)評估。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】阿片樣物質受體調節(jié)劑劑型 相關申請的交叉引用 本申請要求03/14/2013提交的美國申請序列號13/829, 984(其以其整體通過引用并 入本文）的優(yōu)先權的益處。 公開領域 本公開涉及含有5-({--氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸的口服劑 型，和用于制備和施用這些制劑的方法。 公開背景 將活性藥物成分（"5-({--氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸"）遞送 至患者要求不僅僅鑒定分子及其用途。5- ({--氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸 必須被配制用于遞送至患者，且該制劑（除了 5- ({--氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯 甲酸活性以外）由監(jiān)管機構諸如美國食品和藥物管理局（FDA)和歐洲藥品管理局（EMA)評 估。除了其它特性以外，F(xiàn)DA評估針對遞送特性、穩(wěn)定性、一致性和制備控制評估該制劑。 決定特定制劑的這些特性的一個重要因子為5-({--氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯 甲酸的組合物和劑型的形式。每種5-({--氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸 的制劑是不同的，且含有相同5- ({--氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的不同 制劑可具有非常不同的穩(wěn)定性和藥物遞送（例如藥代動力學）特性。 5-({--氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸是一種阿片樣物質受體 調節(jié)劑，其影響同時的y阿片樣物質受體（M0R)的激動作用和s阿片樣物質受體（D0R) 的拮抗作用，且可用于治療或預防各種哺乳動物疾病狀態(tài)，例如疼痛和胃腸道病癥，諸如腹 瀉綜合征、動力障礙，包括手術后腸阻塞和便秘，和內臟疼痛，包括手術后疼痛、腸易激綜合 征和炎性腸病癥（例如，參見Breslin等人的美國專利號7, 741，356,其以其整體并入本 文）。腸易激綜合征是常見的功能性胃腸道病癥，其在西方國家中影響近似10-15%的人 口（Lovell等人，ClinGastroenterolHepatol2012; 10 (7): 712-21)。腸易激綜合征的 特征在于與改變的排便習慣相關的反復腹部不適和疼痛（DrossmanDA,Gastroenterol 2006;130(5):1377-1390)。目前腸易激綜合征亞型包括腹瀉（IBS-D)、便秘（IBS-C)、或混 合便秘和腹瀉（IBS-M)。腸易激綜合征可以負面地影響個體的生活質量且導致顯著的直接 和間接成本（DrossmanDA.RomeIIITheFunctionalGIDisorders?第3版?Lawrence: AllenPress,Inc, 2006)。目前對IBS-D的安全和有效的藥物治療是有限的，且包括抗 痙攣劑、抗抑郁劑、止瀉劑和阿洛司瓊（alosetron) (Brandt等人，AmJGastroenterol2009;104(Suppll):Sl-35)〇 阿片樣物質受體，包括y(mu)、5 (delta)和k(kappa)沿著胃腸道表達，且 在調節(jié)胃腸道運動性、分泌和內臟感覺中發(fā)揮關鍵作用（Bagnol等人，Neuroscience 1997;81 (2):579-591;DokrayGJ,PhysiologyofEntericNeuropeptides. :Johnson LR編.PhysiologyoftheGastrointestinalTract.第 3 版.NewYork:Raven, 1994; 169-209;Bitar等人，Nature1982; 297 (5861): 72-74)。外源性阿片樣物質通 過M0R的活化降低胃腸道運輸，且可以治療急性情況中的腹瀉（HolzerP.，Regulatory P印tides2009;155:11-17)。同時活化M0R且拮抗DOR的藥劑具有差異的胃腸道作用，且 可具有與純M0R激動劑相比增加的鎮(zhèn)痛功效（AnanthanS.Opioidligandswithmixed y/8opioidreceptorinteractions:anemergingapproachtonovelanalgesics. AAPSJournal2006;8(1):E118_E125;Dietis等人，BritishJournalofAnaesthesia 2009; 103 (1) : 38 - 49)。此混合的M0R激動劑/DOR拮抗劑概況在治療與IBS-D相關的腹瀉 和腹部疼痛兩者中可提供優(yōu)勢。 5-({--氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸可特別用于降低具 有伴隨腹瀉的腸易激綜合征（IBS-D)的患者中的疼痛和腹瀉，而無便秘副作用。在體 外，它降低了腸組織的收縮，且抑制神經(jīng)性介導的分泌（Wade等人，BrJPharmacol 2012; 167 (5) : 111 1-1125)。在體內，其在寬劑量范圍降低應激和非應激小鼠中的胃腸道運 輸和糞便排出，而不完全抑制胃腸道運輸（同上）。相反，洛哌丁胺（loperamide)在相同的 應激和非應激模型中具有窄劑量范圍且以劑量依賴的方式完全地預防糞便排出（同上）。 5-({--氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸和制備該分子的方法公開 于美國專利號7, 741，356。美國專利號7, 741，356的實施例9制備5-({--氨 基}_甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的鹽酸鹽。申請人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)制備5-({--氨 基}_甲基）_2_甲氧基-苯甲酸的兩性離子的方法和該兩性離子的兩種新型晶體（例如， 參見Anzalone等人的美國專利公開號2011/0263868,其以其整體并入本文）。 5-({--氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的口服施用在應激主體中 使胃腸道（GI)運動性正常化和通過作用于胃腸道中的外周阿片樣物質受體而在大鼠中提 供抗內臟痛覺過敏作用中是有效的。也已經(jīng)注意到，腸胃外施用5- ({--氨基}-甲 基）-2-甲氧基-苯甲酸在動物模型中導致CNS相關作用，其據(jù)信歸因于y-阿片樣物質受 體（"M0R"）激動劑特性。 由美國食品和藥物管理局針對產(chǎn)業(yè)對于藥物濫用潛能的評價發(fā)布的近期草案指 南（食品和藥物管理2010)對體外實驗評價程序提供一般指示。該草案指南規(guī)定，"應當 獲得關于多少藥物物質可能被釋放和從該藥物產(chǎn)品的藥物釋放速率中可發(fā)生的任何改變 (如果其被有意或無意地誤用）的信息"。該指南進一步規(guī)定，"應當評估pH、溫度和溶劑極 性對藥物產(chǎn)品基質的破裂的影響。額外實驗變量可包括暴露于溶劑的時間、攪拌、改變表面 積（諸如從完整到被研磨、粉碎或切成片）、和粉碎片劑或從基質破壞劑量的容易度"。這些 指南涉及認為具有任何濫用、誤用和/或轉換（diversion)的潛能的化合物，其包括，但不 限于，阿片樣物質受體激動劑。該目標是確定某些制劑在限制或預防活性成分（在該情況 下，5- ({--氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸）的濫用、以減少該市售劑型的濫 用或轉換且在可能的程度上預防公眾的傷害和成癮中可具有的作用。 因此，進行5-({--氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸的口服劑 型的濫用傾向評估，以鑒定可提供阿片樣物質受體病癥的有效治療、同時盡可能降低或消 除這些口服制劑的濫用或轉換的潛能的口服制劑組合物和特征。 公開概述 本專利技術人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有改善的穩(wěn)定性和保質期本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
固體藥物劑型，其包含5?({[2?氨基?3?(4?氨基甲酰基?2,6?二甲基?苯基)?丙酰基]?[1?(4?苯基?1H?咪唑?2?基)?乙基]?氨基}?甲基)?2?甲氧基?苯甲酸和選自硅化微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯(lián)聚維酮、甘露醇和硬脂酸鎂的惰性成分。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：JJ瑟勒曼斯，T科斯特洛，EMJ延斯，PEH海恩斯，
申請(專利權)人：福瑞斯特·特薩拉有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：愛爾蘭;IE
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