本發明專利技術公開了一種紫杉醇類磷脂化合物、其藥物組合物及應用。該藥物組合物包括紫杉醇類磷脂化合物或紫杉醇類磷脂化合物和藥效學上可接受的載體的藥用組合物，是液體制劑、固體制劑、半固體制劑、膠囊劑、顆粒劑、凝膠劑、注射劑。該藥物組合物是紫杉醇類磷脂化合物或紫杉醇類磷脂化合物和助劑制成的脂質體納米顆粒，粒徑10-1000納米。該紫杉醇類磷脂化合物及其脂質體納米顆粒利用分子結構中可以快速斷裂的間隔臂，快速釋放紫杉醇類藥物。該紫杉醇類磷脂化合物及其脂質體納米顆粒可用作液體制劑、固體制劑、半固體制劑、滅菌制劑和無菌制劑，毒性低，可用于各種腫瘤高效治療。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術是一種具有抗腫瘤作用的紫杉醇類磷脂化合物和其藥物組合物與用途，涉 及醫藥
技術介紹
紫杉醇是一種生物堿，可以從植物中提取，也可進行化學合成。紫杉醇是紅豆杉屬 植物中的一種復雜的次生代謝產物，也是目前所了解的唯一一種可以促進微管聚合和穩定 已聚合微管的藥物。研究表明，紫杉醇結合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體 反應。細胞接觸紫杉醇后會在細胞內積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細胞的各種 功能，特別是使細胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂。通過Π-ΙΙΙ期臨床 研究，紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦 瘤也都有一定療效。 紫杉醇雖然具有良好的抗腫瘤作用，但水溶性差，需采用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇 助溶，而聚氧乙烯蓖麻油可能導致過敏反應，患者用藥前需預服抗過敏藥物。有研究表明， 聚氧乙烯蓖麻油的應用降低了紫杉醇的抗腫瘤活性，同時紫杉醇由于選擇性差，具有較強 的毒性作用，易產生耐藥性，無法透過血腦屏障等缺點。過敏反應輕微癥狀為面潮紅、皮膚 反應、心率略快、血壓稍降，嚴重反應為血壓低、血管神經性水腫、呼吸困難、全身尋麻疹等。 副作用有指趾麻木、一過性心動過速和低血壓、關節和肌肉疼痛、消化道反應、輕度脫發以 及膽紅素、堿性磷酸酶、谷草轉氨酶升高等。 紫杉醇及其類似物可以從植物中提取，也可進行化學合成或半合成。紫杉醇或其 類似物用于腫瘤治療的最大缺陷是水溶性差，難以獲得高濃度的溶液。為了改善紫杉醇的 缺陷，許多研究機構和企業對紫杉醇的化學結構進行了改性，或者制成脂質體等。另一方 面，紫杉醇及其類似物用于腫瘤治療存在副反應大等缺陷。因此有必要通過對紫杉醇及其 類似物進行結構修飾，或者采用高效的載體系統，以達到提高藥物溶解性、靶向性，提高療 效，降低毒性，克服耐藥性的目的。 脂質體是一種新型藥物制劑，是抗癌藥物的重要載體。磷脂是構成脂質體的主要 化學成分，當分散于水相時，分子中的疏水尾部傾向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部 暴露在水相中，形成具有雙分子層結構的封閉囊泡，即脂質體。作為載體時，疏水性藥物通 常在脂質體的雙脂質層中，親水性藥物在脂質體內的水相中。由于脂質體膜的流動性，導致 藥物易于滲漏出來，難以發揮良好的藥效。將藥物分子通過共價鍵結合到磷脂分子結構中 構成前藥，可以避免藥物滲漏。通過使紫杉醇類藥物活性基團與磷脂之間的共價鍵斷裂，紫 杉醇類磷脂前藥分子或脂質體緩慢釋放藥物。由于前藥分子釋放藥物的速度太慢，導致紫 杉醇類磷脂前藥或脂質體藥效下降。 本專利技術利用2分子的紫杉醇或其類似物活性結構部分作為疏水尾通過易降解的 間隔臂與磷脂親水頭通過共價鍵相連，制備紫杉醇類磷脂化合物，可以使藥物快速釋放出 來；本專利技術的紫杉醇類磷脂化合物的溶解性顯著優于紫杉醇及其衍生物；本專利技術將紫杉醇 類磷脂化合物制備成納米顆粒，具有脂質體的特性，具有靶向性特點，用于腫瘤治療。這種 紫杉醇類磷脂化合物納米顆粒不僅是一種前藥，也是紫杉醇類藥物全新的藥物釋放載體， 具有靶向功能；本專利技術的紫杉醇類磷脂化合物及其脂質體，經酶、谷胱甘肽作用等降解，快 速釋放藥物，發揮藥效。
技術實現思路
技術問題：本專利技術的目的在于提供一種快速釋放紫杉醇類化合物，提高紫杉醇類 化合物溶解性和藥效的紫杉醇類磷脂化合物，同時提供一種基于該紫杉醇類磷脂化合物的 藥物組合物，以及該紫杉醇類磷脂化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。 技術方案：為了對化合物命名和定位，定義紫杉醇各原子的位置如下： 本專利技術涉及的所有紫杉醇及其類似物或其磷脂化合物的母環均按照式（A)中的 位置進行定義，且母核主要碳原子的構型為：1S，2S，3R，4S，5R，7S，8S，10R，13S，2' R，3' S。 本專利技術的紫杉醇類磷脂化合物，為下列通式（1)的化合物或所述通式（1)的化合 物與抗衡離子所形成的在藥學上可接受的鹽： 式（1)中，&和1?2為間隔臂，是碳原子數為2~20的含有醚鍵的亞烷烴基、碳原子 數為1~20的氧基亞烷烴基、碳原子數為2~20的含有雙硫鍵-S-S-的亞烷烴基、碳原子 數為2~60的含有肽鍵的亞烷烴基、碳原子數為2~20的含有酯鍵的亞烷烴基、碳原子數 為2~20的含有腙鍵的亞烷烴基、或碳原子數為2~20不含雜原子的亞烷烴基/亞烯烴 基；L是2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基陽離子、2、3_二羥基丙基、 分子量為200-4000的無靶向端基的N-聚乙二醇-氨基乙基或分子量為200-4000的端基 為靶向基團的N-聚乙二醇-氨基乙基； 艮和1^是結構為下列式（2)的紫杉醇類似物2'位取代基、式（3)的紫杉醇類似 物7位取代基或式（4)的紫杉醇類似物10位取代基，其中各碳原子的構型均為：1S，2S，3R， 4S，5R，7S，8S，10R，13S，2' R，3' S : 式（2)、（3)、⑷中，R3是氫；R4是以下基團中的任一種：苯甲酰基、C「C 6的烷基 羰基、c「c6的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、C「(：6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、c「c 6的直鏈或支鏈烯烴基羰基；R5是以下基團中的任一種：乙酰基、Ci-Q的烷基羰基、（^-(：6的 直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、Ci-Q的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C 的直鏈或支鏈 烯烴基羰基；r6是氫、c 的直鏈或支鏈的烷基、c 的烷基羰基、c 直鏈或支鏈的 鹵代烷基、Ci-Q的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、c 直鏈或支鏈的含羥基的烷基/烷基 羰基、Ci-Q的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C 的直鏈或支鏈烯烴基羰基、C ^(^的直 鏈或支鏈烷氧基亞甲基、苯氧基亞甲基或苯甲酯基亞甲基；R7是氫、乙酰基、(；-(：6的直鏈或 支鏈的烷基、Ci-Q的烷基羰基、C 的直鏈或支鏈的鹵代烷基、C 的直鏈或支鏈的鹵代 烷基羰基、Q-Ce的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C 的直鏈或支鏈烯烴基羰基、C 的直鏈或支鏈烷氧基亞甲基、苯氧基亞甲基或苯甲酯基亞甲基；RS是氫、Ci-Q的烷基羰基、 的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、C 的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C 的直鏈 或支鏈烯烴基羰基、CfC6的直鏈或支鏈的含羥基的烷基羰基或二十二碳六烯羰基；R9是苯 甲酰基、叔丁基氧基羰基、叔丁基羰基、氫、Ci-Cw的直鏈或支鏈的烷基羰基、c 直鏈或 支鏈的鹵代烷基羰基、(；-(；的直鏈或支鏈的含羥基的/烷基羰基、C 的直鏈或支鏈烯烴 基羰基或二十二碳六烯羰基。 本專利技術的紫杉醇類磷脂化合物中，Rx和Ry優選紫杉醇2'位取代基、紫杉醇7位 取代基、紫杉醇10位取代基、多烯紫杉醇2'位取代基、多烯紫杉醇7位取代基、多烯紫杉醇 10位取代基。 本專利技術紫杉醇類磷脂化合物的優選方案中，抗衡離子是一種陽離子，或一種陽離 子和一種陰離子的組合。 本專利技術紫杉醇類磷脂化合物的優選方案中，端基為靶向基團的N-聚乙二醇-氨基 乙基中，革G向基團是葉酸、半乳糖、多肽、抗體、抗體片段、透明質酸、無唾液酸糖蛋白、多糖、 核酸和擬肽中的任一種。 本專利技術的紫杉醇類磷脂化合物可以按照以下方法制備，首先將紫杉醇或紫杉醇類 似物的羥基與二酸酐或羧酸反應，制備得到含有羧基的中間體，然后進一步將本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種紫杉醇類磷脂化合物，其特征在于，該磷脂化合物為下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物與抗衡離子所形成的在藥學上可接受的鹽：式(1)中，R1和R2為間隔臂，是碳原子數為2～20的含有醚鍵的亞烷烴基、碳原子數為1～20的氧基亞烷烴基、碳原子數為2～20的含有雙硫鍵?S?S?的亞烷烴基、碳原子數為2～60的含有肽鍵的亞烷烴基、碳原子數為2～20的含有酯鍵的亞烷烴基、碳原子數為2～20的含有腙鍵的亞烷烴基、或碳原子數為2～20不含雜原子的亞烷烴基/亞烯烴基；L是2?氨基?2?羧基乙基、2?氨基乙基、2?三甲基胺基乙基陽離子、2、3?二羥基丙基、分子量為200?4000的無靶向端基的N?聚乙二醇?氨基乙基或分子量為200?4000的端基為靶向基團的N?聚乙二醇?氨基乙基；Rx和Ry是結構為下列式(2)的紫杉醇類似物2’位取代基、式(3)的紫杉醇類似物7位取代基或式(4)的紫杉醇類似物10位取代基，其中各碳原子的構型均為：1S，2S，3R，4S，5R，7S，8S，10R，13S，2’R，3’S：式(2)、(3)、(4)中，R3是氫；R4是以下基團中的任一種：苯甲酰基、C1?C6的烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C1?C6的直鏈或支鏈烯烴基羰基；R5是以下基團中的任一種：乙酰基、C1?C6的烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C1?C6的直鏈或支鏈烯烴基羰基；R6是氫、C1?C6的直鏈或支鏈的烷基、C1?C6的烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈的鹵代烷基、C1?C6的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈的含羥基的烷基/烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C1?C6的直鏈或支鏈烯烴基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈烷氧基亞甲基、苯氧基亞甲基或苯甲酯基亞甲基；R7是氫、乙酰基、C1?C6的直鏈或支鏈的烷基、C1?C6的烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈的鹵代烷基、C1?C6的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C1?C6的直鏈或支鏈烯烴基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈烷氧基亞甲基、苯氧基亞甲基或苯甲酯基亞甲基；R8是氫、C1?C6的烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C1?C6的直鏈或支鏈烯烴基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈的含羥基的烷基羰基或二十二碳六烯羰基；R9是氫、苯甲酰基、叔丁基氧基羰基、叔丁基羰基、C1?C18的直鏈或支鏈的烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈的含羥基的/烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈烯烴基羰基或二十二碳六烯羰基。...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：李新松，凌龍兵，
申請(專利權)人：東南大學，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。