一種含有唑來膦酸的注射用組合物制造技術

本發明專利技術申請提供一種處方和工藝簡單，穩定性和重現性更好的含有唑來膦酸的注射用組合物。并給出制備工藝將其制備成注射液。從而達到顯著增強唑來膦酸注射液存儲穩定性的目的。該藥物組合物的制備方法，方法簡單，穩定好，易于工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一種含有唑來膦酸的注射用組合物及其制備 方法和用途。
技術介紹
惡性腫瘤骨轉移是晚期惡性腫瘤最為常見的并發癥之，多見于乳腺癌、前列腺癌 等。惡性腫瘤骨轉移的主要機制在于紅骨髓血供豐富，有利于腫瘤細胞到達局部，并產生粘 附分子，與骨小梁和骨基質相結合，產生骨吸收因子促使破骨細胞的活化，引起骨吸收，弓丨 起骨相關事件如疼痛加重、高鈣血癥、長骨的病理性骨折或骨盆骨折，脊髓壓迫導致癱瘓。 骨轉移也是導致癌癥患者死亡的常見原因之一。由于加速的骨質溶解和炎癥反應是骨相關 事件發生和發展的關鍵因素，因此雙膦酸鹽類藥物作為破骨細胞活性的抑制劑，通過抑制 骨礦化或骨吸收的作用，在緩解骨痛等方面發揮作用，并且能夠產生一定的抗炎作用。 骨質疏松作為最常見的代謝性骨病，會使骨變脆變弱，進而提高骨折，特別是椎 骨、髂骨、腕骨、盆骨和上臂的骨折風險。美國國家衛生研究所估計，每2個50歲以上婦女中 就將有1人在其余生中至少遭遇1次骨質疏松性骨折，由此大大提高損傷率、致殘率甚至死 亡率。據推算，絕經后骨質疏松癥在全球影響到2億人。不但如此，骨質疏松癥也是影響老 年男子健康的高發疾病，估計約有五分之一的50歲以上男子至少經歷1次骨質疏松骨折， 且骨折后死亡率比女性還高。盡管骨質疏松后果嚴重，但其可以用雙膦酸鹽類藥物等療法 給予治療，由此有效減少骨質疏松性骨折的風險。雙膦酸鹽類藥物能通過改變破骨細胞活 性及其功能而抑制骨再吸收提高骨礦物密度，從而預防骨質疏松。 無論是惡性腫瘤骨轉移還是骨質疏松，均可應用雙膦酸鹽藥物給予治療。雙磷酸 鹽自20世紀80年代被開發以來，已成功地用于骨鈣代謝疾病和一些骨相關疾病的治療，目 前已開發了 3代，在其臨床應用中，發現雙磷酸鹽主要的不良反應除胃腸道癥狀外，還可引 起骨的過度抑制作用，引起低鈣血癥。 唑來膦酸為瑞士諾華公司研發的含氮雜環雙膦酸鹽，為第3代雙膦酸鹽類藥物， 體內外的試驗顯示，唑來膦酸是迄今為止藥理活性最強的雙膦酸鹽類藥物。該藥物于2000 年10月首次上市，用于治療惡性腫瘤骨轉移。2007年8月，FDA又批準了唑來膦酸的新的 適應癥，用于治療絕經后婦女和處在骨折風險中的男子骨質疏松癥。 唑來膦酸（Zoledronic acid)，化學名稱為1-羥基_2_(咪唑-l_yl)-亞乙基_1， 1-二磷酸，結構式如下式所示： 諾華公司在唑來膦酸注射液產品說明書中公開了其處方，如下： 對上述處方制備的唑來膦酸注射液進行研究發現：在生產過程中，易產生降解產 物咪唑乙酸及其他雜質，且隨著存儲時間的延長，降解產物咪唑乙酸又有進一步降解為咪 唑和乙酸的現象。此種降解，嚴重影響藥物的穩定性，故應盡可能的將其降到最低水平。 中國專利201310709854. 2提供了一種唑來膦酸注射液及其制備方法，通過在唑 來膦酸注射液處方中添加唑來膦酸的降解產物咪唑乙酸、咪唑其中的一種或兩種，來達到 穩定注射液的目的。但向注射液中添加雜質，無疑對注射液的安全性提出了挑戰。
技術實現思路
針對上述現有技術的缺陷，專利技術人經過深入研究，得到一種處方和工藝簡單，穩定 性和重現性更好的含有唑來膦酸的注射用組合物。并給出制備工藝將其制備成注射液。從 而達到顯著增強唑來膦酸注射液存儲穩定性的目的。 該藥物組合物的制備方法，方法簡單，穩定好，易于工業化生產。 本專利技術所述組合物以唑來膦酸為主藥成分，由滲透壓調節劑，pH調節劑，注射用水 組成。可經過如下步驟進一步制備成注射劑： 1) 取唑來膦酸原料藥，粉碎，備用； 2) 取總體積80%的注射用水，依次溶解pH調節劑，滲透壓調節劑； 3) 取步驟2)所得溶液，加入步驟1)所得唑來膦酸原料藥粉末，攪拌，使溶解，得含藥溶 液①； 4) 取步驟3)所得含藥溶液①，添加注射用水至全量，調節pH值，得含藥溶液②； 5) 取步驟4)所得含藥溶液②，以0.2%活性炭吸附熱原，并過濾，得含藥溶液③； 6) 取步驟5)所得含藥溶液③，灌裝于中硼硅玻璃注射劑瓶中，加塞，扎鋁蓋，得唑來膦 酉支注射液半成品； 7) 取步驟6)所得唑來膦酸注射液半成品，在121°C條件下，以流通蒸汽滅菌法，滅菌， 使值大于8. 0，得唑來膦酸注射液成品。 其特征在于，所述pH調節劑為醋酸鈉，所述pH值為6. 0-6. 5。 進一步的，所述粉碎的操作，為將原料藥粉碎至細粉，即所得粉末能全部通過80 目篩，并含能通過100目篩不少于95%的粉末。 所述滲透壓調節劑為甘油，同時甘油可以起到穩定劑的作用，避免在長期存放過 程中，原料藥的析出等原因引起的可見異物不合格。 本專利所述注射液處方如下： 制備方法如下： 1) 取唑來膦酸原料藥，粉碎至細粉，備用； 2) 取總體積80%的注射用水，依次溶解醋酸鈉，甘油； 3) 取步驟2)所得溶液，加入步驟1)所得唑來膦酸原料藥粉末，攪拌，使溶解，得含藥溶 液①； 4) 取步驟3)所得含藥溶液①，添加注射用水至全量，以0. 1M醋酸鈉水溶液調節pH值 至6. 0-6. 5,得含藥溶液②； 5) 取步驟4)所得含藥溶液②，以0.2%活性炭吸附熱原，并過濾，得含藥溶液③； 6) 取步驟5)所得含藥溶液③，灌裝于中硼硅玻璃注射劑瓶中，加塞，扎鋁蓋，得唑來膦 酉支注射液半成品； 7) 取步驟6)所得唑來膦酸注射液半成品，在121°C條件下，以流通蒸汽滅菌法，滅菌， 使值大于8. 0，得唑來膦酸注射液成品。 本專利所述注射液進一步優選的處方如下： 制備方法如下： 1) 取唑來膦酸原料藥，粉碎至細粉，備用； 2) 取總體積80%的注射用水，依次溶解醋酸鈉，甘油； 3) 取步驟2)所得溶液，加入步驟1)所得唑來膦酸原料藥粉末，攪拌，使溶解，得含藥溶 液①； 4) 取步驟3)所得含藥溶液①，添加注射用水至全量，以0. 1M醋酸鈉水溶液調節pH值 至6. 0-6. 5,得含藥溶液②； 5) 取步驟4)所得含藥溶液②，以0.2%活性炭吸附熱原，并過濾，得含藥溶液③； 6) 取步驟5)所得含藥溶液③，灌裝于中硼硅玻璃注射劑瓶中，加塞，扎鋁蓋，得唑來膦 酉支注射液半成品； 7) 取步驟6)所得唑來膦酸注射液半成品，在121°C條件下，以流通蒸汽滅菌法，滅菌， 使值大于8. 0，得唑來膦酸注射液成品。 本專利技術為增加唑來膦酸注射液在長期存儲過程中的穩定性，降低原料藥唑來膦酸 在存儲過程中降解，生成咪唑乙酸，咪唑乙酸進一步降解生成咪唑和乙酸。通過在注射液中 添加醋酸鈉，醋酸鈉在酸性PH6. 0-6. 5環境下，解離為乙酸和鈉離子，游離的乙酸，有效抑 制了咪唑乙酸的降解，進而抑制唑來膦酸的降解。 同時，由于唑來膦酸水溶性較差，配制成注射液后，在長期存儲過程過，原料藥容 易析出，生成不溶性微粒，造成可見異物不合格，通過在注射液中應用結晶抑制劑甘油，有 效地解決了這一問題。同時甘油作為小分子，還起到滲透壓調節的作用。 所得唑來膦酸注射液制備方法簡單，可采用常規制備方法生產，具有容易產業化、 生產效率高、穩定性好、質量可控等顯著優點。通過如下實驗進一步說明本專利技術專利申請。 實驗一：處方篩選 根據本專利技術專利申請的設計初衷，即向唑來膦酸注射液中加入醋酸鈉，以在維持注射 液pH值的同時，增強本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種含有唑來膦酸的注射用組合物，以唑來膦酸為主藥成分，由滲透壓調節劑，pH調節劑，注射用水組成，經過如下步驟進一步制備成注射劑：1）取唑來膦酸原料藥，粉碎，備用；2）取總體積80%的注射用水，依次溶解pH調節劑，滲透壓調節劑；3）取步驟2）所得溶液，加入步驟1）所得唑來膦酸原料藥粉末，攪拌，使溶解，得含藥溶液①；4）取步驟3）所得含藥溶液①，添加注射用水至全量，調節pH值，得含藥溶液②；5）取步驟4）所得含藥溶液②，以0.2%活性炭吸附熱源，并過濾，得含藥溶液③；6）取步驟5）所得含藥溶液③，灌裝于中硼硅玻璃注射劑瓶中，加塞，扎鋁蓋，得唑來膦酸注射液半成品；7）取步驟6）所得唑來膦酸注射液半成品，在121℃條件下，以流通蒸汽滅菌法，滅菌，使F0值大于8.0，得唑來膦酸注射液成品；其特征在于，所述滲透壓調節劑為甘油，pH調節劑為醋酸鈉，所述pH值為6.0?6.5。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：董貴雨，
申請(專利權)人：董貴雨，
類型：發明
國別省市：天津;12