氟化整聯蛋白拮抗劑制造技術

本發明專利技術涉及式I的氟化化合物和合成這些化合物的方法。本發明專利技術也涉及含有本發明專利技術的氟化化合物的藥物組合物，以及通過將這些化合物和藥物組合物給予有需要的受試者來治療黃斑變性、糖尿病性視網膜病(DR)、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)和視網膜靜脈閉塞(RVO)后的黃斑水腫的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】氟化整聯蛋白拮抗劑 相關申請的交叉引用 本申請要求于2013年2月7日提交的U.S.S.N. 61/762,087和2013年11月6日提交 的U.S.S.N. 61/900, 706的專利權和權益，其各自的內容通過引用全部結合到本文中。 專利技術背景 年齡相關性黃斑變性（AMD)是55歲以上人群失明的主要原因；而糖尿病性視網膜病 (DR)是55歲以下人群失明的主要原因（Klein，1994 ;Williams，2004)。這兩類疾病的特 征都在于新血管生長-在AMD中是脈絡膜新生血管形成，在DR中是視網膜新生血管形成 (Freund, 1993 ;Speicher, 2003 ;Zarbin, 2004)。當流體和蛋白質沉積物攢積在眼睛的 黃斑（視網膜的黃色中心區）上或下并使其變厚和腫脹（水腫）時就發生黃斑水腫。糖尿 病性黃斑水腫（DME)類似地由滲漏的黃斑毛細血管引起。DME在增殖的和非增殖的DR中是 視力喪失的最常見原因。視網膜中央靜脈（CRV)及其分支的血栓形成是繼DR之后的第二 最流行的血管病理，并導致視敏度突然下降并伴有黃斑水腫。因此，抗血管生成治療可用于 所有這些病癥的防治。 αν整聯蛋白已被證明參與眼睛的血管生成。在多種疾病或病癥例如AMD和DR 中，以及在氧誘導的視網膜病（0IR)的小鼠模型或早產兒視網膜病（R0P)模型中，αν整聯 蛋白的表達被上調（Takagi, 2002)。另外，ανβ3在光凝固（photocoagulation)后在新 血管中表達，但不在正常脈絡膜血管、在AMD的激光誘導的脈絡膜新血管形成模型中表達 (Kamizuru, 2001)。給予av整聯蛋白詰抗劑例如環狀RGD肽，已經顯示出抑制視網膜的和 脈絡膜的新血管形成（Friedlander, 1996 ;Chavakis, 2002 ;Luna, 1996 ;Riecke, 2001 ; Yasukawa, 2004)〇 對于AMD和DR的治療，已經研究了靶向以下物質的血管生成抑制劑：血管內皮生 長因子（VEGF)、其它生長因子（例如，成纖維細胞生長因子（FGF)、血小板衍生的生長因子 (PDGF))、趨化因子（例如，IL8、SDF1、G-CSF)、受體（例如，CXCR1、FGF-R、P1GFR、PDGFR、 Tie-受體）、胞內介質（例如，c-kit激酶、PI3激酶、PKC)、和胞外介質（例如，整聯蛋白、鈣 粘素），以及促血管生成的靶標（例如，磷酸肌醇3激酶）的抑制劑。然而，因為各種問題例 如毒性和給藥的復雜性，這些藥物的應用是有限的。此外，因為不良的眼部藥代動力學和/ 或已知引起眼部損傷的高水平的賦形劑/載體（例如，苯扎氯銨（benzalconiumchloride) 和甘露醇），所測試的或目前用于治療AMD和DR的臨床試驗的αv整聯蛋白抑制劑尚未被 成功開發出來。 因此，仍然需要用于治療AMD、DR、DME和視網膜靜脈閉塞后的黃斑水腫的改善的 化合物、組合物和方法，其是安全、有效和方便給予的。本專利技術致力于這樣的需要。 專利技術概述 本專利技術提供作為av整聯蛋白拮抗劑的新的氟化化合物，其具有下式I:或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。 本專利技術提供藥物組合物，其包含本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合 物以及藥學上可接受的載體或賦形劑。 本專利技術也提供藥物組合物，其包含本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑 合物以及藥學上可接受的載體或賦形劑，并且進一步包含選自以下的活性成分：a)整聯蛋 白α5β1的拮抗劑，b)細胞毒性/抗增殖劑，c)表皮衍生的、成纖維細胞衍生的、或血小 板衍生的生長因子的抑制劑，d)VEGF的抑制劑，e)Flk-l/KDR、Flt-l、Tck/Tie-2或Tic-1 的抑制劑，和f)磷酸肌醇3-激酶的抑制劑，及其混合物。 本專利技術進一步提供藥物組合物，其包含本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽或 溶劑合物以及藥學上可接受的載體或賦形劑，并且進一步包含選自以下的活性成分：a)整 聯蛋白α5β1的拮抗劑，b)細胞毒性/抗增殖劑，c)表皮衍生的、成纖維細胞衍生的、或 血小板衍生的生長因子的抑制劑，d)VEGF的抑制劑，和e)磷酸肌醇3-激酶的抑制劑，及 其混合物。 本專利技術提供在受試者中治療或預防疾病或病癥的方法，其包括給予有需要的受試 者治療有效量的本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的本發 明的藥物組合物。一方面，本專利技術提供疾病或病癥的治療。一方面，本專利技術提供疾病或病癥 的預防。一方面，本專利技術的化合物或藥物組合物經局部給予。 本專利技術提供在受試者中治療或預防αν整聯蛋白介導的疾病或病癥的方法，其包 括給予有需要的受試者治療有效量的本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物 或治療有效量的本專利技術的藥物組合物。一方面，所述疾病或病癥是其中涉及血管生成的疾 病或病癥。又一方面，所述疾病或病癥是其中涉及眼部血管生成的疾病或病癥。 本專利技術也提供在受試者中治療或預防ανβ3和/或ανβ5整聯蛋白介導的疾病 或病癥的方法，其包括給予有需要的受試者治療有效量的本專利技術的化合物或其藥學上可接 受的鹽或溶劑合物或治療有效量的本專利技術的藥物組合物。一方面，所述疾病或病癥是其中 涉及眼部血管生成的疾病或病癥。一方面，所述疾病或病癥是黃斑變性。一方面，所述疾病 或病癥是年齡相關性黃斑變性（AMD)。一方面，所述疾病或病癥是糖尿病性視網膜病（DR)。 一方面，所述疾病或病癥是糖尿病性黃斑水腫（DME)。一方面，所述疾病或病癥是視網膜靜 脈閉塞（RV0)后的黃斑水腫。 本專利技術進一步提供治療或預防AMD、DR、DME或RV0后的黃斑水腫的方法，其包括給 予有需要的受試者治療有效量的本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物或治 療有效量的本專利技術的藥物組合物。一方面，本專利技術提供治療AMD、DR、DME或RV0后的黃斑水 腫。一方面，本專利技術提供預防AMD、DR、DME或RV0后的黃斑水腫。 本專利技術進一步提供在受試者中治療或預防疾病或病癥的方法，其包括與用于治療 或預防所述疾病或病癥的一種或多種治療聯合給予有需要的受試者治療有效量的本專利技術 的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物或治療有效量的本專利技術的藥物組合物。一方 面，所述疾病或病癥是由αν整聯蛋白介導。又一方面，所述疾病或病癥是由ανβ3和/或 ανβ5整聯蛋白介導。一方面，所述疾病或病癥是其中涉及血管生成的疾病或病癥。又一 方面，所述疾病或病癥是其中涉及眼部血管生成的疾病或病癥。一方面，所述治療是抗VEGF 治療。又一方面，所述抗VEGF治療是經玻璃體內注射的。 本專利技術提供本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在受試者中治療 或預防疾病或病癥中的用途。一方面，所述用途是用于治療疾病或病癥。一方面，所述用途 是用于預防疾病或病癥。一方面，本專利技術的化合物或藥物組合物被配制用于局部給予。 本專利技術提供本專利技術的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于在受 試者中治療或預防疾病或病癥的藥物中的用途。一方面，本專利技術提供疾病或病癥的治療。一 方面，本專利技術提供疾病或病癥的預防。一方面，所述藥物被配制用于局部給予。 除非另有定義，本文使用的所有科技本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下式I的化合物：，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中：Z是或；R和R’各自獨立地是H或F，或R和R’與它們所連接的碳原子一起構成3?或4?元碳環或雜環環；Q是或；X是CH或N；Y是CH或N；R1是被1、2、3、4、5、6、7、8或9個氟原子取代的C1?C4烷基，或被0、1、2、3、4、5、6或7個氟原子取代的C1?C6烷氧基；和R2和R3各自獨立地是H、F、CH2F、CHF2或CF3，條件是R2和R3之一不是H，條件是式(I)化合物含有至少一個氟原子。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：BC阿斯庫，RW海德布雷希特，T富魯亞，ME杜根，DS愛德華茲，
申請(專利權)人：賽弗盧爾生命科學公司，
類型：發明
國別省市：美國;US