α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑在治療發作性睡病中的應用制造技術

本發明專利技術涉及α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑在治療、改善、防止發作性睡病、過度日間困倦、夜間睡眠中斷和/或猝倒或延遲發作性睡病、過度日間困倦、夜間睡眠中斷和/或猝倒的進展中的應用。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】α7煙堿型乙釀膽堿受體激動劑在治療發作性睡病中的應 用 本專利技術涉及α7煙堿型乙酰膽堿受體（a7nAChR)激動劑的制藥應用。 發作性睡病（narcol印sy)是因腦不能正常地調節睡眠-覺醒循環而引起的神經 學睡眠病癥。在一天內的多個時刻，具有發作性睡病的人經歷不可抵抗的一陣陣睡眠。如 果這種沖動變得無法抗拒，個體就會入睡，并持續幾秒鐘至數分鐘的時間。發作性睡病有三 種形式：伴有猝倒癥的發作性睡病；不伴有猝倒癥的發作性睡病；由醫學病況引起的發作 性睡病（NDMC)。 發作性睡病的常見癥狀有：過度日間困倦（EDS);猝倒；異常REM睡眠；夜間睡眠 中斷；入睡過程中或覺醒期間的麻痹；和/或入眠前幻覺。 此外，EDS、猝倒（其指突然失去肌肉緊張性，最常見于對強烈情緒的突然發作產 生響應時）和/或夜間睡眠中斷（其指夜間睡眠的片段化）頻繁地影響著患有各種病癥 (如睡眠病癥、腫瘤、非典型抑郁、頭損傷、貧血、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退或中樞神經系 統損傷等多種多樣的病癥）的患者。除了發作性睡病外，與EDS、猝倒和/或夜間睡眠中斷 相關的睡眠病癥包括睡眠呼吸暫停、睡眠過度、晝夜節律類病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克 病。特別而言，在多數這些病癥中都觀察到了H)S。相關綜述參見例如BilliardΜ和EFNS TaskForce；EFNSguidelinesonmanagementofnarcolepsy,EurJNeurol, (2006)第 13 卷（10)， 1035-48。 目前對發作性睡病的治療是純粹對癥治療，包括（i)針對困倦的藥物：例如，苯異 丙胺樣刺激劑（例如莫達非尼）；和（ii)針對發作性睡病的其他癥狀（例如異常REM睡 目民、猝倒、入睡過程中或覺醒期間的麻痹、入眠前幻覺）的藥物：例如，抗抑郁藥和羥基丁酸 鈉。這些治療誘導多種副作用以及殘留困倦和猝倒陣發。這些治療還擾亂很多患者的夜間 睡眠，并且可能因持續治療而發展出抗藥性。目前的治療的主要問題在于：安全性（抗抑郁 藥）、功效（莫達非尼）和藥物濫用可能性（苯異丙胺樣藥物、羥基丁酸鈉）。相關綜述參 見例如SeijiNishino，JClinPsychiatry, 2007 ;68suppl. 13;SeijiNishino等，Sleep MedicineReviews,第4卷（1)，57-99, 2000 ;和Aldrich,M.S.，1998,Neurology50:S2_S7〇 因此，需要有效地靶向發作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷和/或猝倒但不產生已知 治療方案中常見的不良副作用的新藥物化合物。 已發現某些α7nAChR激動劑可用于治療（治療性治療或預防性治療）、防止、改 善發作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲發作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷或猝倒的 進展。 特別而言，已發現所述α7nAChR激動劑可用于治療、防止、改善發作性睡病或延 遲發作性睡病的進展。 特別而言，已發現所述α7nAChR激動劑可用于治療、防止、改善或延遲與睡眠病 癥、腫瘤、非典型抑郁、頭損傷、貧血、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退或中樞神經系統損傷相 關的H)S、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進展。 特別而言，已發現所述α7nAChR激動劑可用于治療、防止、改善與選自由發作性 睡病、睡眠呼吸暫停、睡眠過度、晝夜節律類病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克病組成的組的 睡眠病癥相關的EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延它們的進展。 特別而言，已發現所述a7nAChR激動劑可用于治療、防止、改善與選自由睡眠呼 吸暫停、睡眠過度、晝夜節律類病癥、不寧腿綜合征和尼曼皮克病組成的組的睡眠病癥相關 的EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲它們的進展。 因此，本專利技術的第一方面涉及a7nAChR激動劑在治療、改善、防止發作性睡病、 EDS、夜間睡眠中斷或猝倒或延遲發作性睡病、EDS、夜間睡眠中斷或猝倒的進展中的應用； 其中，所述a7nAChR激動劑是游離堿形式或酸加成鹽形式的（i)或（ii)中的化 合物 ⑴式⑴的化合物其中， 1^是 _CH2-;L2是 _CH2-CH2-;且 1^3是 _CH2-或-CH(CH3)-;或者 1^是 _CH2_CH2_ ;L2是-CH2_ ;且L3是-CH2_CH2_;L4是選自以下L4a或L4b的基團： 其中，用星號標記的鍵連接至氮雜雙環烷基部分； &是甲基；父丨是 _ 〇-或-NH_;A2選自： 其中，用星號標記的鍵連接至Xi; &是苯基、吲哚或1，3-二氫吲哚-2-酮，其可以取代有一個或多個R2,私各自獨立 地為Q6烷基、Ci6鹵代烷基或鹵素；或者 (ii)選自由以下物質組成的組的化合物： 4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1氮雜三環癸烷； (4S) -4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1 氮雜三環癸烷； 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-噠嗪-3-基氧基）-1氮雜三環癸烷； 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-吡啶-3-基氧基）-1氮雜三環癸烷； 4-(5-(1!1-吲哚-5-基）-嘧啶-2-基氧基）-1氮雜三環癸烷； N-(l-氮雜雙環辛-3-基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺 N- ((3R) -1-氮雜雙環辛-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺 N- ((3S) -1-氮雜雙環辛-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺 N-(l-氮雜雙環辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺； N- ((3R) -1-氮雜雙環辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1H-吲唑-3-甲酰 胺； N- ((3S) -1-氮雜雙環辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1H-吲唑-3-甲酰 胺； N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環辛-3-基）苯并呋喃-2-甲酰 胺； (2S, 3R)-N-(2_ ((3_吡啶基）甲基）-1-氣雜雙環辛_3_基）苯并咲 喃-2-甲酰胺； N- (2- ((3_P比啶基）甲基）-1-氮雜雙環辛_3_基）_3, 5_二氣苯甲酰胺； (2S, 3R) -N- (2_ ((3_P比啶基）甲基）-1-氣雜雙環辛 _3_ 基）_3, 5_ 二氣 苯甲酰胺； N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環辛-3-基）-5-甲基噻吩-2-甲 酰胺； (2S, 3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環辛-3-基）-5-甲基噻 吩-2-甲酰胺； N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環辛-3-基）-5-(2-吡啶基）噻 吩-2-甲酰胺； (2S, 3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環辛-3-基）-5- (2-吡啶 基）噻吩-2-甲酰胺； 7, 8, 9, 10-四氫-6, 10-亞甲基-6H-吡嗪并（2, 3-h) (3)苯并氮雜萆； 3--3, 4, 5, 6-四氫二吡啶基； N-甲基-1-{5-辛烷-2, 2' -呋喃并吡 啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺； 1甲基-1-{5-辛烷-2,2'-呋喃并 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺； 1甲基-1-{5-辛烷-2,2'-呋喃并 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺； (R) -7-氯本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑，用于治療、改善、預防發作性睡病、過度日間困倦、夜間睡眠中斷或猝倒，或延遲發作性睡病、過度日間困倦、夜間睡眠中斷或猝倒的進展；其中，所述α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑是游離堿形式或酸加成鹽形式的(i)或(ii)中的化合物：(i)式(I)的化合物其中，L1是–CH2?；L2是–CH2?CH2?；且L3是–CH2?或–CH(CH3)?；或者L1是–CH2?CH2?；L2是–CH2?；且L3是–CH2?CH2?；L4是選自以下L4a或L4b的基團：其中，用星號標記的鍵連接至氮雜雙環烷基部分；R1是甲基；X1是–O?或–NH?；A2選自：其中，用星號標記的鍵連接至X1；A1是苯基、吲哚或1,3?二氫吲哚?2?酮，其可以取代有一個或多個R2，R2各自獨立地為C1?6烷基、C1?6鹵代烷基或鹵素；(ii)選自由以下化合物組成的組的化合物：4?(5?苯基?1,3,4?噻二唑?2?基氧基)?1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；(4S)?4?(5?苯基?1,3,4?噻二唑?2?基氧基)?1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4?(6?(1H?吲哚?5?基)?噠嗪?3?基氧基)?1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4?(6?(1H?吲哚?5?基)?吡啶?3?基氧基)?1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4?(5?(1H?吲哚?5?基)?嘧啶?2?基氧基)?1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；N?(1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?1H?吲唑?3?甲酰胺N?((3R)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?1H?吲唑?3?甲酰胺N?((3S)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?1H?吲唑?3?甲酰胺N?(1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?(三氟甲氧基)?1H?吲唑?3?甲酰胺；N?((3R)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?(三氟甲氧基)?1H?吲唑?3?甲酰胺；N?((3S)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?(三氟甲氧基)?1H?吲唑?3?甲酰胺；N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)苯并呋喃?2?甲酰胺；(2S,3R)?N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)苯并呋喃?2?甲酰胺；N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?3,5?二氟苯甲酰胺；(2S,3R)?N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?3,5?二氟苯甲酰胺；N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?甲基噻吩?2?甲酰胺；(2S,3R)?N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?甲基噻吩?2?甲酰胺；N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?(2?吡啶基)噻吩?2?甲酰胺；(2S,3R)?N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?(2?吡啶基)噻吩?2?甲酰胺；7,8,9,10?四氫?6,10?亞甲基?6H?吡嗪并(2,3?h)(3)苯并氮雜3?[1?(2,4?二甲氧基苯基)?甲?(E)?亞基]?3,4,5,6?四氫[2,3']二吡啶基；N?甲基?1?{5?[3’H?螺[4?氮雜雙環[2.2.2]辛烷?2,2’?呋喃并[2,3?b]吡啶]?5’?基]?2?噻吩基}甲胺；N?甲基?1?{5?[(2R)?3’H?螺[4?氮雜雙環[2.2.2]辛烷?2,2’?呋喃并[2,3?b]吡啶]?5’?基]?2?噻吩基}甲胺；N?甲基?1?{5?[(2S)?3’H?螺[4?氮雜雙環[2.2.2]辛烷?2,2’?呋喃并[2,3?b]吡啶]?5’?基]?2?噻吩基}甲胺；(R)?7?氯?N?(奎寧環?3?基)苯并[b]噻吩?2?甲酰胺；5?{5?[(內)?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?2?基}?1H?吲哚；5?{5?[(外)?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?2?基}?1H?吲哚；5?{5?[(內)?8?甲基?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?2?基}?1H?吲哚；5?{5?[(外)?8?甲基?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?2?基}?1H?吲哚；4?{5?[(外)?8?甲基?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?2?基}?1H?吲哚；5?{6?[(外)?8?甲基?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?3?基}?1H?吲哚；(2’R)?螺?[1?氮雜?雙環[2.2.2]辛烷?3,2‘(3’H)?呋喃并[2,3?b]吡啶]；1,4?二氮雜雙環[3.2.2]壬烷...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·芬特，D·費爾巴哈，B·戈麥斯曼西利亞，C·洛佩斯洛佩斯，K·H·麥卡利斯特，
申請(專利權)人：諾華有限公司，
類型：發明
國別省市：瑞士;CH