谷氨酰胺酶抑制劑及使用方法技術(shù)

在此描述了抑制谷氨酰胺酶的化合物以及包含這些化合物的組合物。在此還描述了使用這些抑制谷氨酰胺酶的化合物治療癌癥的方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】谷氨酰胺酶抑制劑及使用方法優(yōu)先權(quán)要求本申請(qǐng)要求自2012年11月21日提交的U.S.S.N.61/729,321的優(yōu)先權(quán)，將其通過引用以其全文結(jié)合在此。專利技術(shù)背景癌細(xì)胞主要依賴于糖酵解來產(chǎn)生用于脂質(zhì)和核苷酸生物合成的細(xì)胞能量和生物化學(xué)中間物，而成體組織中的大多數(shù)“正常”細(xì)胞利用有氧呼吸。癌細(xì)胞與正常細(xì)胞之間在細(xì)胞代謝方面的這一基本差異被稱為瓦伯格效應(yīng)(WarburgEffect)。作為這一差異的結(jié)果，經(jīng)由糖酵解路徑產(chǎn)生的丙酮酸被轉(zhuǎn)化成乳酸，而不是被用于產(chǎn)生乙酰-CoA并且最終產(chǎn)生正常檸檬酸循環(huán)中所利用的檸檬酸。為了補(bǔ)償這些能量變化并且維持檸檬酸循環(huán)，癌細(xì)胞依賴于谷氨酰胺代謝，該代謝是通過升高谷氨酰胺酶活性來實(shí)現(xiàn)。這一現(xiàn)象的利用可以通過抑制這一升高的谷氨酰胺酶活性來實(shí)現(xiàn)。專利技術(shù)概述在此描述了含雜環(huán)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物及水合物。可以使用這些化合物，例如通過抑制患者體內(nèi)的谷氨酰胺酶來治療在此描述的病癥。還提供了包含特此在此提供的化合物的組合物(例如，藥物組合物)以及這些組合物在治療與異常谷氨酰胺酶功能或谷氨酰胺酶活性升高相關(guān)的疾病和病狀(包括例如癌癥)的方法中的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中X是化學(xué)鍵、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH＝CH-、-NH-或-C(O)-；每個(gè)W、Y和Z獨(dú)立地是-S-、-CH＝、-CH＝CH-、-CH＝CR1-、-CR1＝CR1-、-O-、-N＝或-NH-，其條件是(1)對(duì)于每個(gè)環(huán)而言，W、Y和Z中的至少一個(gè)不是-CH＝并且(2)當(dāng)W中的一個(gè)是-S-并且同一個(gè)環(huán)上的Y是N時(shí)，則同一個(gè)環(huán)上的Z不是-CH＝；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是C1-6亞烷基-R4、-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-R4、-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-O-R4、-N(R3)-C(O)-N(R3)-R4、-O-C(O)-N(R3)-R4、-N(R3)-C(O)-C1-6亞烷基-C(O)-R4、-N(R3)-C(O)-C1-6亞烷基-N(R3)-C(O)-R4或-N(R3a)-C(O)-CH2-N(R3)-C(O)-R4；每個(gè)R3獨(dú)立地是氫、C1-6烷基或芳基；每個(gè)R4獨(dú)立地是C1-6烷基、C1-6烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其中的每個(gè)被出現(xiàn)0-3次的R5或兩個(gè)相鄰的R5部分取代，這兩個(gè)相鄰的R5部分與它們附接的原子一起形成一個(gè)雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或芳基；每個(gè)R5獨(dú)立地是氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氰基、鹵素、-OH、-SH、-OCF3、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-N(R6)2、-O-C(O)-C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、(C3-7環(huán)烷基)烷基、芳基、芳氧基、-C(O)-芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基，其中每個(gè)芳基、雜芳基或雜環(huán)基進(jìn)一步被出現(xiàn)0-3次的R7取代；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫、氟、OH或C1-6烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、-OH、-SH、氰基、鹵素、-CF3、-OCF3、-SO2-C1-6烷基、-NO2、-N(R7)-C(O)-C1-6烷基、-N(R6)2或C1-6烷氧基；m是1、2或3；n是1、2或3；其條件是當(dāng)X是鍵時(shí)，則m和n的總和是從3至6并且當(dāng)X是-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH＝CH-或-C(O)-時(shí)，則m和n的總和是從2至4；o是1、2或3；并且p是1、2或3；其條件是：(1)當(dāng)X是-S-，m和n都是2，每個(gè)R6都是H時(shí)，則(i)R1和R2不都是-NHC(O)-R4，其中R4是C1-6烷基、單環(huán)的環(huán)、單環(huán)的芳烷基、單環(huán)的雜環(huán)基烷基、單環(huán)的雜芳烷基并且R4的每個(gè)成員都被出現(xiàn)0-3次的R5取代；并且(ii)R1和R2不都是-NHC(O)O-甲基、-NHC(O)O-乙基、-NHC(O)-6-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基、-N(乙基)C(O)-芐基或-NHC(O)NH-苯基，其中該-NHC(O)NH-苯基部分的所述苯基任選地被1個(gè)或2個(gè)選自甲基、硝基和鹵素的基團(tuán)取代；(2)當(dāng)X是-S-、m和n都是1，每個(gè)R6都是H時(shí)，則(i)R1和R2不都是-NH-苯基或-NH-4-甲氧基-苯基或-NHC(O)-芐基；(3)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n的總和是3，每個(gè)R6都是H時(shí)，則R1和R2不都是-NHC(O)-R4，其中R4是單環(huán)的芳基或單環(huán)的芳烷基或甲基，并且R4的每個(gè)成員都任選地被出現(xiàn)0-3次的R5取代；(4)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n都是2，每個(gè)R6都是H時(shí)，則R1和R2不都是-NHC(O)-呋喃基、-NHC(O)-苯基、-NHC(O)-o-甲氧基-苯基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NH-芐基、-NHC(O)-NH-苯基、-NHC(O)-NH-芐基或-NH-苯基，其中該-NH-苯基部分的所述苯基被出現(xiàn)0-3次的R5取代；(5)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n的總和是5，每個(gè)R6都是H時(shí)，則R1和R2不都是-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-環(huán)己基或-NH-苯基，其中該-NH-苯基部分的所述苯基任選地被甲基取代；并且(6)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n都是3，每個(gè)R6都是H時(shí)，則R1和R2不都是NH-苯基；(7)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n都是2，并且W、Y或Z中的一個(gè)是-CH＝CH-或-CH＝CR1-時(shí)，則R1和R2不都是-NHC(O)C(R*)2-苯基，其中該苯基未被取代或被出現(xiàn)0-3次的R5取代并且R*是H、-OH、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-OCH3或-CH3；(8)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n都是2，W、Y或Z中的一個(gè)是-CH＝CH-或-CH＝CR1-并且R1和R2中的一個(gè)是-NHC(O)CH2-R^，其中R^是氫、-NH2、雜芳基或稠合環(huán)，其中該雜芳基未被取代或被出現(xiàn)0-3次的R5；-NHC(O)NH-芐基；或-NHCO2-芐基取代時(shí)；則R1和R2中的另一個(gè)不是-NHC(O)C(R*)2-苯基，其中該苯基未被取代或被出現(xiàn)0-3次的R5取代，并且R*是H、-OH、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-OCH3或甲基；(9)具有式(I)的該化合物不是：在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種組合物，該組合物包含一種具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，該組合物是一種藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，在此提供了一種用于治療或預(yù)防如在此所描述(例如治療)的疾病、病狀或病癥的方法，該方法包括給予一種在此描述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者包含一種在此描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，在此提供了一種抑制例如有需要的患者體內(nèi)的谷氨酰胺酶的方法。在一些實(shí)施例中，在此提供了降低受試者，例如有需要的患者體內(nèi)的谷氨酰胺酶的產(chǎn)物水平。這些方法包括將一種有效量的一種在此描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予一名位對(duì)其有需要的受試者，由此抑制該受試者體內(nèi)的谷氨酰胺酶水平。在另一個(gè)實(shí)施例中，在此提供了一種對(duì)罹患或易患與有需要的受試者體內(nèi)的谷氨酰胺酶異常功能或谷氨酰胺酶活性升高有關(guān)的疾病或病癥的受試者進(jìn)行治療的方法。該方法包括以下步本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中X是化學(xué)鍵、?S?、?S(O)?、?SO2?、?CH＝CH?、?NH?或?C(O)?；每個(gè)W、Y和Z獨(dú)立地是?S?、?CH＝、?CH＝CH?、?CH＝CR1?、?CR1＝CR1?、?O?、?N＝或?NH?，其條件是(1)對(duì)于每個(gè)環(huán)而言，W、Y和Z中的至少一個(gè)不是?CH＝并且(2)當(dāng)W中的一個(gè)是?S?并且同一個(gè)環(huán)上的Y是N時(shí)，則同一個(gè)環(huán)上的Z不是?CH＝；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是C1?6亞烷基?R4、?N(R3)?R4、?N(R3)?C(O)?R4、?C(O)?N(R3)?R4、?N(R3)?C(O)?O?R4、?N(R3)?C(O)?N(R3)?R4、?O?C(O)?N(R3)?R4、?N(R3)?C(O)?C1?6亞烷基?C(O)?R4、?N(R3)?C(O)?C1?6亞烷基?N(R3)?C(O)?R4或?N(R3a)?C(O)?CH2?N(R3)?C(O)?R4；每個(gè)R3獨(dú)立地是氫、C1?6烷基或芳基；每個(gè)R4獨(dú)立地是C1?6烷基、C1?6烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其中的每個(gè)被出現(xiàn)0?3次的R5或兩個(gè)相鄰的R5部分取代，這兩個(gè)相鄰的R5部分與它們附接的原子一起形成一個(gè)雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或芳基；每個(gè)R5獨(dú)立地是氧代(＝O)、C1?6烷基、C1?6鹵代烷基、C1?6烷氧基、氰基、鹵素、?OH、?SH、?OCF3、?SO2?C1?6烷基、?NO2、?N(R7)?C(O)?C1?6烷基、?N(R6)2、?O?C(O)?C1?6烷基、C3?7環(huán)烷基、(C3?7環(huán)烷基)烷基、芳基、芳氧基、?C(O)?芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基，其中每個(gè)芳基、雜芳基或雜環(huán)基進(jìn)一步被出現(xiàn)0?3次的R7取代；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫、氟、OH或C1?6烷基；每個(gè)R7獨(dú)立地是氫、C1?6烷基、?OH、?SH、氰基、鹵素、?CF3、?OCF3、?SO2?C1?6烷基、?NO2、?N(R7)?C(O)?C1?6烷基、?N(R6)2或C1?6烷氧基；m是1、2或3；n是1、2或3；其條件是當(dāng)X是鍵時(shí)，則m和n的總和是從3至6并且當(dāng)X是?S?、?S(O)?、?SO2?、?CH＝CH?或?C(O)?時(shí)，則m和n的總和是從2至4；o是1、2或3；并且p是1、2或3；其條件是：(1)當(dāng)X是?S?，m和n都是2，每個(gè)R6都是H時(shí)，則(i)R1和R2不都是?NHC(O)?R4，其中R4是C1?6烷基、單環(huán)的環(huán)、單環(huán)的芳烷基、單環(huán)的雜環(huán)基烷基、單環(huán)的雜芳烷基并且R4的每個(gè)成員都被出現(xiàn)0?3次的R5取代；并且(ii)R1和R2不都是?NHC(O)O?甲基、?NHC(O)O?乙基、?NHC(O)?6?嘧啶?2,4(1H,3H)?二酮基、?N(乙基)C(O)?芐基或?NHC(O)NH?苯基，其中該?NHC(O)NH?苯基部分的所述苯基任選地被1個(gè)或2個(gè)選自甲基、硝基和鹵素的基團(tuán)取代；(2)當(dāng)X是?S?，m和n都是1，每個(gè)R6都是H時(shí)，則(i)R1和R2不都是?NH?苯基或?NH?4?甲氧基?苯基或?NHC(O)?芐基；(3)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n的總和是3，每個(gè)R6都是H時(shí)，則R1和R2不都是?NHC(O)?R4，其中R4是單環(huán)的芳基或單環(huán)的芳烷基或甲基，并且R4的每個(gè)成員都任選地被出現(xiàn)0?3次的R5取代；(4)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n都是2，每個(gè)R6都是H時(shí)，則R1和R2不都是?NHC(O)?呋喃基、?NHC(O)?苯基、?NHC(O)?o?甲氧基?苯基、?NHC(O)?C1?6烷基、?NH?芐基、?NHC(O)?NH?苯基、?NHC(O)?NH?芐基或?NH?苯基，其中該?NH?苯基部分的所述苯基被出現(xiàn)0?3次的R5取代；(5)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n的總和是5，每個(gè)R6都是H時(shí)，則R1和R2不都是?NHC(O)?C1?6烷基、?NHC(O)?環(huán)己基或?NH?苯基，其中該?NH?苯基部分的所述苯基任選地被甲基取代；并且(6)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n都是3，每個(gè)R6都是H時(shí)，則R1和R2不都是NH?苯基；(7)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n都是2，并且W、Y或Z中的一個(gè)是?CH＝CH?或?CH＝CR1?時(shí)，則R1和R2不都是?NHC(O)C(R*)2?苯基，其中該苯基未被取代或被出現(xiàn)0?3次的R5取代并且R*是H、?OH、?C1?2烷基?OH、?C1?2烷基?OCH3或?CH3；(8)當(dāng)X是化學(xué)鍵，m和n都是2，W、Y或Z中的一個(gè)是?CH＝CH?或?CH＝CR1?并且R1和R2中的一個(gè)是?NHC(O)CH2?R^，其中R^是氫、?NH2、雜芳基或稠合環(huán)，其中該雜芳基未被取代或被出現(xiàn)0?3次的R5；?NHC(O)NH?芐基；或?NHCO2?芐基取代時(shí)；則R1和R2中的另一個(gè)不是?NHC(...

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2012.11.21 US 61/729,3211.一種具有式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中X是-S(O)-或-SO2-；R1和R2中的每個(gè)獨(dú)立地是-N(R3)-C(O)-R4或-N(R3)-C(O)-O-R4；每個(gè)R3獨(dú)立地是氫；每個(gè)R4獨(dú)立地是C1-6烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基，其中的每個(gè)被出現(xiàn)0-3次的R5取代；每個(gè)R5獨(dú)立地是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氰基、鹵素、-OH或-OCF3；每個(gè)R6獨(dú)立地是氫；m是1或2；和n是1或2；以及其中：“烷基”是指包含1-12個(gè)碳原子的烴鏈，其可以是直鏈或支鏈；“芳烷基”是指其中烷基氫原子被芳基置換的烷基部分；“芳基”是指一種單環(huán)芳香烴環(huán)系統(tǒng)；“環(huán)烷基”是指具有3至12個(gè)碳的單環(huán)或雙環(huán)非芳香烴基團(tuán)，其中所述環(huán)烷基可以包含稠合環(huán)或螺環(huán)；“環(huán)烷基烷基”是指被一個(gè)環(huán)烷基取代的烷基；“雜環(huán)基”是指3-到14-元單環(huán)或多環(huán)非芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N及S的雜原子，其中所述雜環(huán)基可以包含稠合環(huán)或螺環(huán)；“雜芳基”是指5-8元單環(huán)或8-12元雙環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)，如果是單環(huán)其具有1-3個(gè)環(huán)雜原子，以及如果是雙環(huán)，其具有1-6個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N及S；“雜環(huán)烷基”是指被一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基；“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的烷基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-S(O)-。3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-SO2-。4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是-N(R3)-C(O)-R4。5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m和n都是2。6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：R·M·勒米厄，J·泊泊威次馬勒，F·G·薩利圖如，J·O·撒德斯，J·特維斯，顏順啟，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：安吉奧斯醫(yī)藥品有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：美國;US