α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑的應用制造技術

本發明專利技術涉及α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑在促進從全身麻醉中蘇醒中的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】α7煙堿型乙釀膽堿受體激動劑的應用 本專利技術涉及α7煙堿型乙酰膽堿受體（a7nAChR)激動劑的醫藥應用。 在外科手術之前（在圍手術期），對患者進行麻醉；所述麻醉在外科手術期間維 持。麻醉有兩種主要類型：全身麻醉和局部麻醉。全身麻醉通常在相對大型、復雜的外科手 術中進行。僅在美國，每年就有幾乎60, 000名患者接受外科手術全身麻醉（BrownEL等， NewEnglandJournalofMedicine, 2010, 363, 2638-2650)〇 全身麻醉可視為由全身麻醉劑引起的可逆的意識喪失。全身麻醉的特征在于三個 時期：誘導期，維持期，和蘇醒期。在誘導期，受試對象喪失意識。在維持期中保持所述意識 喪失。在蘇醒期，受試對象重獲意識。當受試對象（i)有意識、（ii)能夠回答簡單的問題、 (iii)能夠進行有意運動、（iv)保持足夠的換氣并且（V)能夠保護其氣道時，就完成了從麻 醉中的蘇醒。 全身麻醉的誘導/維持是主動過程，其中，通過用全身麻醉劑處理患者來引起/維 持意識喪失。相反，從全身麻醉中蘇醒是被動過程，其中僅是停止提供全身麻醉藥，這通常 是在外科手術結束時進行。 雖然麻醉學中使用的許多其他藥物的作用在不需要時會得到藥理學上的逆轉，例 如肌肉松弛藥（例如，逆轉羅庫溴銨作用的舒更葡糖（suga_adex))和阿片樣物質（例如 作為逆轉藥的納洛酮），但對于由全身麻醉藥誘導的意識喪失而言卻非如此。當前的這種被動蘇醒臨床實踐可能是危險的，因為患者可能易受潛在的嚴重并發 癥的影響，例如，喉痙攣、呼吸抑制、血液動力學不穩定、麻醉相關的譫妄（delirium)和術 后認知功能障礙（P0CD)。 此外，醫院在對手術室/重癥監護病房中的全身麻醉患者的護理方面花費了大量 的時間和勞動。 從全身麻醉中蘇醒的時間可能是不可預測的，因為這取決于與患者、所給予的麻 醉劑類型和手術時長相關的多種因素。根據情況，這種從全身麻醉中的被動蘇醒可能需要 數小時。從麻醉中蘇醒緩慢的原因可包括：用藥過量；所給予的麻醉藥的持續時間和類型； 和其他藥物的增強作用。 用藥過量可以由例如延遲的藥物代謝（例如在腎臟或肝臟衰竭時）和/或對特定 藥劑的敏感性提尚而引起。 所給予的麻醉劑的持續時間和類型：對于吸入型麻醉劑，蘇醒的速度與肺泡通氣 量直接相關。因此，通氣不足是蘇醒延遲的常見原因。對于靜脈內麻醉劑，立即恢復主要取 決于從血液和腦向肌肉和脂肪中的再分配。接受丙泊酚來進行誘導和/或維持的患者比接 受其他藥劑的患者恢復得更快，因為丙泊酚被肝臟快速代謝，并且還可能在其他肝外部位 快速代謝。清除半衰期相對較快（10至70分鐘），并且其不會累積。 然而，對于硫噴妥，當通過再分配在5~10分鐘內終止了初始藥效時，通過肝臟中 的氧化代謝以15% /小時的速率發生清除。因此，其具有3. 4~22小時的較長的清除半衰 期，并且在24小時時，多達30%的劑量可以仍留在體內。因此，在給予多于一個劑量時，累 積效應可以變得明顯。對于大多數其他的靜脈內麻醉藥，藥物作用的終止取決于代謝或排 泄該藥物所需的時間（清除或代謝半衰期），在此情況下，高齡或者腎臟或肝臟疾病可以延 長藥物作用。 其他藥物的增強作用：預先服用鎮靜劑前驅藥（例如苯并二氮類或醇）可以增強 麻醉劑和鎮痛藥的中樞神經系統抑制劑效果，并可以延遲從麻醉中的蘇醒。 由于這些原因，需要提供可用于促進從全身麻醉中蘇醒的藥劑。 已發現某些a7nAChR激動劑可用于促進從全身麻醉中蘇醒。 因此，本專利技術的第一方面涉及a7nAChR激動劑在促進從全身麻醉中蘇醒中的應 用； 其中，所述a7nAChR激動劑是游離堿形式或酸加成鹽形式的（i)或（ii)中的化 合物 ⑴式⑴的化合物 其中， 1^是 _CH2- ;L2是-CH2-CH2_ ;且 1^3是 _CH2-或-CH(CH3)_ ;或者 1^是 _CH2_CH2_ ;L2是-CH2_ ;且L3是-CH2_CH2_ ; L4是選自以下L4a或L4b的基團： 其中，用星號標記的鍵連接至氮雜雙環烷基部分； &是甲基； 父丨是-?}-或-NH-; A2選自： 其中，用星號標記的鍵連接至X!; &是苯基、吲哚或1，3-二氫吲哚-2-酮，其可以取代有一個或多個R2,私各自獨立 地為Q6烷基、Ci6鹵代烷基或鹵素；或者 (ii)選自由以下化合物組成的組的化合物： 4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1氮雜三環癸烷； (4S) -4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1 氮雜三環癸烷； 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-噠嗪-3-基氧基）-1氮雜三環癸烷； 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-吡啶-3-基氧基）-1氮雜三環癸烷； 4-(5-(1!1-吲哚-5-基）-嘧啶-2-基氧基）-1氮雜三環癸烷； N-(l-氮雜雙環辛-3-基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺 N- ((3R) -1-氮雜雙環辛-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺 N- ((3S) -1-氮雜雙環辛-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺N-(l-氮雜雙環辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺； N-((3R)-1-氮雜雙環辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1Η-吲唑-3-甲酰 胺； N- ((3S) -1-氮雜雙環辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1H-吲唑-3-甲酰 胺； N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1_氮雜雙環辛-3-基）苯并呋喃-2-甲酰 胺； (2S，3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環辛-3-基）苯并呋 喃-2-甲酰胺； N- (2-((3_P比啶基）甲基）-1-氮雜雙環辛_3_基）_3, 5_二氣苯甲酰胺； (2S, 3R) -N- (2_ ((3_P比啶基）甲基）-1-氣雜雙環辛 _3_ 基）_3, 5_ 二氣 苯甲酰胺； N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環辛-3-基）-5-甲基噻吩-2-甲 酰胺； (2S，3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環辛-3-基）-5-甲基噻 吩-2-甲酰胺； N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1_氮雜雙環辛-3-基）-5_(2-吡啶基）噻 吩-2-甲酰胺； (2S, 3R) -N- (2_((3_R比啶基）甲基）-1-氣雜雙環辛 _3_ 基）_5_ (2_R比啶 基）噻吩-2-甲酰胺； 7, 8, 9, 10-四氫-6, 10-亞甲基-6H-吡嗪并（2, 3-h) (3)苯并氮雜蓽； 3--3, 4, 5, 6-四氫二吡啶基； N-甲基 _1-{5-辛烷-2, 2' -呋喃并吡 啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺； 1甲基-1-{5-辛烷-2,2'-呋喃并 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺； 1甲基-1-{5-辛烷-2,2'-呋喃并 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺； (R) -7-氯-N-(奎寧環-3-基）苯并噻吩-2-甲酰胺； 5-{5-辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚； 5-{5-辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚； 5-{5-辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪； 5-{5-辛-3-基本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于促進從全身麻醉中蘇醒的α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑；其中，所述α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑是游離堿形式或酸加成鹽形式的(i)或(ii)中的化合物：(i)式(I)的化合物其中，L1是–CH2?；L2是–CH2?CH2?；且L3是–CH2?或–CH(CH3)?；或者L1是–CH2?CH2?；L2是–CH2?；且L3是–CH2?CH2?；L4是選自以下L4a或L4b的基團：其中，用星號標記的鍵連接至氮雜雙環烷基部分；R1是甲基；X1是–O?或–NH?；A2選自：其中，用星號標記的鍵連接至X1；A1是苯基、吲哚或1,3?二氫吲哚?2?酮，其可以取代有一個或多個R2，R2各自獨立地為C1?6烷基、C1?6鹵代烷基或鹵素；或者(ii)選自由以下化合物組成的組的化合物：4?(5?苯基?1,3,4?噻二唑?2?基氧基)?1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；(4S)?4?(5?苯基?1,3,4?噻二唑?2?基氧基)?1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4?(6?(1H?吲哚?5?基)?噠嗪?3?基氧基)?1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4?(6?(1H?吲哚?5?基)?吡啶?3?基氧基)?1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；4?(5?(1H?吲哚?5?基)?嘧啶?2?基氧基)?1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；N?(1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?1H?吲唑?3?甲酰胺N?((3R)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?1H?吲唑?3?甲酰胺N?((3S)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?1H?吲唑?3?甲酰胺N?(1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?(三氟甲氧基)?1H?吲唑?3?甲酰胺；N?((3R)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?(三氟甲氧基)?1H?吲唑?3?甲酰胺；N?((3S)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?(三氟甲氧基)?1H?吲唑?3?甲酰胺；N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)苯并呋喃?2?甲酰胺；(2S,3R)?N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)苯并呋喃?2?甲酰胺；N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?3,5?二氟苯甲酰胺；(2S,3R)?N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?3,5?二氟苯甲酰胺；N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?甲基噻吩?2?甲酰胺；(2S,3R)?N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?甲基噻吩?2?甲酰胺；N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?(2?吡啶基)噻吩?2?甲酰胺；(2S,3R)?N?(2?((3?吡啶基)甲基)?1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基)?5?(2?吡啶基)噻吩?2?甲酰胺；7,8,9,10?四氫?6,10?亞甲基?6H?吡嗪并(2,3?h)(3)苯并氮雜；3?[1?(2,4?二甲氧基苯基)?甲?(E)?亞基]?3,4,5,6?四氫[2,3']二吡啶基；N?甲基?1?{5?[3’H?螺[4?氮雜雙環[2.2.2]辛烷?2,2’?呋喃并[2,3?b]吡啶]?5’?基]?2?噻吩基}甲胺；N?甲基?1?{5?[(2R)?3’H?螺[4?氮雜雙環[2.2.2]辛烷?2,2’?呋喃并[2,3?b]吡啶]?5’?基]?2?噻吩基}甲胺；N?甲基?1?{5?[(2S)?3’H?螺[4?氮雜雙環[2.2.2]辛烷?2,2’?呋喃并[2,3?b]吡啶]?5’?基]?2?噻吩基}甲胺；(R)?7?氯?N?(奎寧環?3?基)苯并[b]噻吩?2?甲酰胺；5?{5?[(內)?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?2?基}?1H?吲哚；5?{5?[(外)?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?2?基}?1H?吲哚；5?{5?[(內)?8?甲基?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?2?基}?1H?吲哚；5?{5?[(外)?8?甲基?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?2?基}?1H?吲哚；4?{5?[(外)?8?甲基?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?2?基}?1H?吲哚；5?{6?[(外)?8?甲基?8?氮雜雙環[3.2.1]辛?3?基氧基]吡啶?3?基}?1H?吲哚；(2’R)?螺?[1?氮雜雙環[2.2.2]辛烷?3,2‘(3’H)?呋喃并[2,3?b]吡啶]；1,4?二氮雜?雙環[3.2.2]壬烷?4?甲酸4?溴?苯基酯；和5?{6?[1?氮雜雙環[2.2.2]辛?3?基氧基]噠嗪?3?...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·芬特，D·費爾巴哈，S·J·芬內瑪，C·哈爾丁，D·瓊斯，C·洛佩斯洛佩斯，K·H·麥卡利斯特，J·索瓦格，M·韋斯，
申請(專利權)人：諾華有限公司，
類型：發明
國別省市：瑞士;CH