一種泰地羅新的合成方法技術

本發明專利技術公開了一種泰地羅新的合成方法，20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內酯硅烷化保護后與三甲基碘硅烷發生碘代反應，制得20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內酯，然后與哌啶合成得到泰地羅新，整個工藝路線得到了簡化，反應條件溫和，反應易于控制，23位的阿洛糖基無需長時間水解，縮短了反應時間，整體收率提高，高達85％以上，產品質量完全符合相關的標準要求。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術設及藥物合成
，尤其設及。
技術介紹
泰地羅新是目前最新的動物專用大環內醋類半合成抗生素，它W泰樂菌素為原 料，經過多步轉化而成。 動物呼吸系統疾病具有高發病率和高死亡率的特點，嚴重困擾著養殖業的發展。 目前我國用于治療和預防豬牛呼吸道疾病的大環內醋類藥物是泰樂菌素和替米考星，運兩 種藥物都取得不錯的效果，但隨著長時間的使用，各地都出現了不同程度的抗藥性問題；同 時運兩種產品都需要多次給藥才能見效，用量大，殘留多。 泰地羅新作為全新的大環內醋類抗生素產品，不僅藥效強于泰樂菌素和替米考 星，治療效果非常明顯。而且用量少，半衰期長，生物利用度高，低殘留，單次給藥即可全程 治療，具有很大的生產推廣價值。 陽〇化]目前，文獻報道關于泰地羅新的合成主要有W下幾種方法： 1、W02008012343報道一種W泰樂菌素堿為原料，經過20位氨化，高濃度強酸水 解，23位活化，23位氨化，得泰地羅新的方法。該方法步驟多，操作復雜，收率很低，成本高， 不適合工業化生產。 2、US6514946報道一種W20,23-二艦-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋為原料， 與贓晚在乙臘中回流反應，反應液經過柱層析，得到泰地羅新的方法，該方法20,23-二 艦-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋不易得，柱層析也不利于工業推廣。 3、CN201410108841報道一種W酒石酸泰樂菌素為原料，經過氨化，高濃度強酸水 解，次氯酸鋼氧化，再與贓晚氨化制得泰地羅新的方法，該方法是使23位的徑基反應生成 醒基，該反應為選擇性氧化反應，人們不易將其反應過程嚴格控制在生成醒基階段，并且醒 一般都不穩定，所W反應進程難W精確控制。反應條件苛刻，工藝路線控制困難，收率不高。 4、CN102863487報道了一種W酒石酸泰樂菌素為原料，經高濃度強酸水解，艦代， 最后與贓晚氨化制得泰地羅新的方法，，且23醒基α位有被艦代的風險，影響產品的收率 和純度。 W上方法均需在高濃度強酸作用下對23位上的阿洛糖基進行長時間水解反應， 對原料結構造成一定破壞，副反應較多，反應收率較低。
技術實現思路
本專利技術提供，該方法反應收率明顯提高，且反應易于控 審IJ;整個工藝路線簡化，反應時間縮短、反應條件溫和，整體收率也相對提高。 本專利技術所采取的技術方案如下： ，包括如下步驟： (1)將20-贓晚基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋進行硅烷化保護后，與Ξ甲基艦娃 燒發生艦代反應，制得20-贓晚基-23-1-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋； (2) 20-贓晚基-23-1-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋與贓晚合成泰地羅新。 下面更具體地描述本專利技術的合成方法。然而，應理解，本專利技術并不局限于W下所給 出的方法和具體反應條件（如溶劑、所用原料的量、反應溫度、反應所需時間等）。 步驟（1)中，所述20-贓晚基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋的合成方法是：?泰樂 菌素為原料，先加贓晚對其20位醒基氨化，再經酸性水解，制得20-贓晚基-5-0-碳霉胺糖 基-泰樂內醋。 具體的合成方法，包括W下步驟： 將泰樂菌素，贓晚和有機酸加入到有機溶媒中，加熱進行氨化反應，反應完成后冷 卻至室溫，加水，并調節抑=2~3,分層得水相； 上述水相升至設定溫度繼續進行水解反應，反應結束后加入二氯甲燒，并調節抑 =9~10,分層得二氯甲燒溶液，用無水硫酸鋼干燥，得到干燥后的二氯甲燒溶液，備用。 所述泰樂菌素、贓晚與有機酸的摩爾比1:2~3 :1~2。經過大量實驗驗證與分 析，上述摩爾比例使得反應完全，節約原料。 所述氨化反應溫度為70~80°C。氨化反應時間W檢測反應完全為止，通常需要 30~60分鐘。所述反應條件使得泰樂菌素的20位醒基進行氨化反應更加徹底。 所述水解反應溫度為35~45°C。水解反應時間W檢測反應完全為止，通常需要 30~60分鐘。所述反應條件使得泰樂菌素水解的更加徹底，得到20-贓晚基-5-0-碳霉胺 糖基-泰樂內醋。 所述有機溶媒為苯，甲苯，乙酸乙醋，醋酸戊醋，石油酸等一種或多種混合物。所述有機酸為甲酸、乙酸、草酸和巧樣酸等的一種或多種組合。 采用無機酸調節抑至2~3,所述無機酸為硫酸、鹽酸、憐酸和氨漠酸等的一種或 多種組合。 采用堿液調節抑至9~10,所述堿為氨氧化鐘和氨氧化鋼等無機堿的一種或多種 組合。 現有技術中合成20-贓晚基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋燒的方法有多種，不僅 僅限于本專利技術所提供的合成方法，本專利技術采用上述條件所提供的合成方法反應效率高，得 到的產物收率高。 W29] 步驟（1)中，硅烷化保護采用六甲基二硅烷胺作為保護劑，將20-贓晚 基-23-1-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋中的23-阿洛糖基上的徑基和碳霉胺糖基中的徑基 (共Ξ個徑基）進行硅烷化保護。 具體的合成方法為： 將六甲基二硅烷胺加入到上述二氯甲燒溶液中反應，待無氨氣放出加入N，N-二 乙基苯胺、Ξ甲基艦硅烷反應，反應結束后加入水攬拌，分出水層并調節抑=9~10,有固 體析出，過濾干燥得到20-贓晚基-23-1-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋。 泰樂菌素與六甲基二硅烷胺摩爾比1 :1. 5~2。 陽03引 Ξ甲基艦硅烷與N，N-二乙基苯胺摩爾比1:1. 6~1. 8。 泰樂菌素與Ξ甲基艦硅烷摩爾比1:2~3。 反應溫度均為25-40°C，艦代反應時間為2~3小時。 采用堿液調節抑，所述堿包括的氨氧化鋼、氨氧化鐘等無機堿，加水攬拌時間為 1~2小時。 經過大量實驗驗證與分析，上述反應的具體條件使得反應的效率提高，反應更加 徹底。不合適的反應條件影響終產物的純度和收率。 步驟（2)，將上步反應物20-贓晚基-23-1-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋溶于有機 溶媒，然后再加入贓晚和有機酸加熱反應，反應完成后冷卻，加水，并調節pH= 4~5,分出 水相并再次調節抑=9~10有固體析出，過濾干燥得產品泰地羅新。 20-贓晚基-23-1-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋、有機酸與贓晚的摩爾比1 :1~2 : 2~3。 W40] 反應溫度為70-80°C，反應時間為2~4小時。 所述有機溶媒為苯，甲苯，乙酸乙醋，醋酸戊醋，石油酸等一種或多種混合物。 所述的有機酸為甲酸，乙酸的一種或多種組合。 采用無機酸將抑調節至4~5,所述無機酸為硫酸，鹽酸，氨漠酸，憐酸一種或多種 混合物。 采用堿液將pH調節至9~10,所述堿為氨氧化鋼，氨氧化鐘等無機堿的一種或多 種混合物。 現有技術中將20-贓晚基-23-1-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋合成泰地羅新的方 法有多種，不僅僅限于本專利技術所提供的合成方法，本專利技術采用上述方法和條件合成的泰地 羅新的產物收率和純度高。 經過大量實驗驗證與分析，上述反應的具體條件使得反應的效率提高，不合適的 反應條件影響終產物的純度和收率。 本專利技術所采取的工藝路線如下： 本專利技術的有益效果是： 陽05U (1)本專利技術采用20-贓晚基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋作為起始原料，其23位 的阿洛糖基無需水解直接進行艦代反應，減少了反應步驟，縮短了反應時間，減少了能源的 消耗。 (2)本專利技術采用20-贓晚基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內醋作為起始原料，相比于直 接采用泰樂菌素，其20位醒基氨化，使得后續的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種泰地羅新的合成方法，其特征是，包括如下步驟：(1)將20?哌啶基?5?O?碳霉胺糖基?泰樂內酯進行硅烷化保護后，與三甲基碘硅烷發生碘代反應，制得20?哌啶基?23?I?5?O?碳霉胺糖基?泰樂內酯；(2)20?哌啶基?23?I?5?O?碳霉胺糖基?泰樂內酯與哌啶合成泰地羅新。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：周金華，
申請(專利權)人：周金華，
類型：發明
國別省市：山東;37