雜環(huán)化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了具有出色的JAK抑制作用的化合物或其鹽，所述化合物或其鹽用作自身免疫疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、斯耶格倫氏綜合征、白塞氏綜合征、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，等等)、癌癥(白血病、子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡病質(zhì)、骨髓纖維化，等等)等等的預(yù)防或治療劑。本發(fā)明專利技術(shù)涉及式(I)所代表的化合物或其鹽，其中，每個(gè)符號(hào)如本說明書所定義。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】雜環(huán)化合物
本專利技術(shù)涉及具有詹納斯激酶(Januskinase，在本說明書中，有時(shí)縮寫為“JAK”)抑制作用的雜環(huán)化合物，其用作治療自身免疫疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、斯耶格倫氏綜合征、白塞氏綜合征、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，等等)、癌癥(白血病、子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌癥、多發(fā)性骨髓瘤、惡病質(zhì)、骨髓纖維化，等等)等等的藥物，還涉及含有所述雜環(huán)化合物的藥物組合物，等等。(本專利技術(shù)的背景)細(xì)胞素是免疫系統(tǒng)的細(xì)胞分泌的蛋白，并且將信號(hào)傳導(dǎo)至特定細(xì)胞。細(xì)胞素具有許多種類，它們中有許多種細(xì)胞素尤其與免疫和炎癥相關(guān)，以及與細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞死亡、創(chuàng)傷愈合等等相關(guān)(CurrOpinCellBiol.1991Apr；3(2):171-5.)。詹納斯激酶(JAK)家族在與生長和免疫反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞功能的細(xì)胞素依賴性調(diào)節(jié)方面起一定作用。JAK家族由四種詹納斯激酶組成(JAK1(詹納斯激酶1)、JAK2(詹納斯激酶2)、JAK3(詹納斯激酶3)和TYK2(酪氨酸激酶2))。它們當(dāng)中，已知的是，JAK1與細(xì)胞素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，例如IL(白介素)-2、IL-4、IL-7、IL-15、IL-21、IL-6、OSM(制瘤素M)、IL-10家族、IFN(干擾素)-α、IFN-β、IFN-γ等等(NatureImmunology10,356-360(2009))。已知TYK2與細(xì)胞素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，例如，IFN-α、IFN-β、IL-6、IL-10家族(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-28、IL-29)、IL-12、IL-23，等等(NatureImmunology10,356-360(2009),NewYorkAcademyofScience1246,34-40(2011))。另外，當(dāng)存在合適數(shù)量的細(xì)胞素時(shí)，這些細(xì)胞素在免疫反應(yīng)中起重要作用。然而，它們的過度產(chǎn)生與許多自身免疫疾病有關(guān)，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、斯耶格倫氏綜合征、白塞氏綜合征、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，等等(JournalofAllergyandClinicalImmunology127,3,701-721.e70(2011),Cytokine&GrowthFactorReviews19,41-52(2008),InvestOphthalmolVisSci.2008Jul；49(7):3058-3064,AnnRheumDis.2010Jul；69(7):1325-1328)。托珠單抗(Tocilizumab)，它是抗IL-6受體單克隆抗體，在日本、歐洲和美國，已經(jīng)被批準(zhǔn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療藥物，此外，進(jìn)行了涉及IL-6信號(hào)途徑的許多疾病的臨床試驗(yàn)。從上可知，JAK1抑制劑可以是許多自身免疫疾病的治療藥物，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、斯耶格倫氏綜合征、白塞氏綜合征、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，等等(ClinicalScience122,143-159(2012))。此外，JAK信號(hào)也與許多癌細(xì)胞的分化和生長有關(guān)(TrendsBiochem.Sci.33,122-131(2008))。尤其是，JAK1與白血病和子宮平滑肌肉瘤有關(guān)，這是由于它在其中恒定活化(JExpMed205,751-758(2008),Oncogene25,4016-4026,(2006))。另外，對(duì)于癌癥疾病，例如，前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡病質(zhì)、骨髓纖維化等等，進(jìn)行了靶向IL-6的抗體和小分子化合物的臨床試驗(yàn)(ClinicalScience122,143-159(2012),TheNewEnglandJournalofMedicine363,1117-1127(2010))。從上可知，JAK1抑制劑可以是癌疾病的治療藥物，例如，白血病、子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡病質(zhì)、骨髓纖維化，等等。Ustekinumab，它是抗IL-12/23單克隆抗體，在歐洲，已經(jīng)被批準(zhǔn)為中度至嚴(yán)重的牛皮癬患者的治療藥物，此外，進(jìn)行了涉及IL-12/23信號(hào)途徑的許多疾病的臨床試驗(yàn)(JImmunol..2010May1；184(9):4605-9)。另外，IL-23信號(hào)途徑還涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如，阿爾茨海默氏疾病(例如，阿爾茨海默氏類型的癡呆，等等)，等等(NatMed.2012Dec；18(12):1812-9)。從上可知，TYK2抑制劑可以是許多自身免疫疾病的治療藥物，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、斯耶格倫氏綜合征、白塞氏綜合征、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，等等，或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物，例如，阿爾茨海默氏疾病(例如，阿爾茨海默氏類型的癡呆，等等)，等等(FrontBiosci.2011Jun1；17:3214-32)。結(jié)構(gòu)與本說明書所描述化合物的結(jié)構(gòu)相似的化合物的例子包括下列化合物。(1)下式所代表的化合物∶(非專利文獻(xiàn)1)(2)下式所代表的化合物∶(非專利文獻(xiàn)2)(3)下式所代表的化合物∶(非專利文獻(xiàn)3)(4)下式所代表的化合物∶(非專利文獻(xiàn)4)(5)化學(xué)文摘中記錄了下列化合物。1)登記號(hào)∶1018564-99-22)登記號(hào)∶1018564-95-83)登記號(hào)∶1018564-87-84)登記號(hào)∶1018497-28-35)登記號(hào)∶1018497-20-56)登記號(hào)∶1018497-18-17)登記號(hào)∶1018497-16-98)登記號(hào)∶1018497-14-79)登記號(hào)∶1018497-12-510)登記號(hào)∶1018497-10-311)登記號(hào)∶1018274-50-412)登記號(hào)∶1018249-54-113)登記號(hào)∶1018249-46-114)登記號(hào)∶1018497-28-315)登記號(hào)∶908069-44-316)登記號(hào)∶908068-91-717)登記號(hào)∶908069-29-418)登記號(hào)∶907970-80-3文獻(xiàn)列表非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1∶JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1:OrganicandBio-OrganicChemistry(1997),(21),3285-3290非專利文獻(xiàn)2∶Chemical&PharmaceuticalBulletin(1984),32(9),3384-95CODEN:CPBTAL；ISSN:0009-2363非專利文獻(xiàn)3∶JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1:OrganicandBio-OrganicChemistry(1972-1999)(1978),(8),857-62非專利文獻(xiàn)4∶Phosphorus,SulfurandSiliconandtheRelatedElements(2001),170,171-179本專利技術(shù)概述本專利技術(shù)要解決的問題本專利技術(shù)的目的是，提供具有出色的JAK抑制作用的化合物，用作預(yù)防或治療自身免疫疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、斯耶格倫氏綜合征、白塞氏綜合征、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，等等)、癌癥(白血病、子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡病質(zhì)、骨髓纖維化，等等)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式(I)所代表的化合物或其鹽：其中R1是任選取代的C1?6烷基，或任選取代的環(huán)基團(tuán)；R2是氫原子或氰基；R3是任選取代的C1?3烷基；R4是取代基；R5是氫原子、鹵素原子、氰基、任選取代的C1?6烷基、任選取代的C1?6烷氧基或酰基。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.03.28 JP 2013-0704771.式(I)所代表的化合物或其鹽：其中R1是(1)任選被1至5個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵素原子，(b)任選被1至3個(gè)C1-6烷基取代的C3-8環(huán)烷基，(c)C1-6烷氧基-羰基，和(d)氨基甲酰基，(2)任選被1至3個(gè)C1-6烷基取代的C3-10環(huán)烷基，或(3)任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代的C6-14芳基：(a)鹵素原子，(b)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基，和(c)氰基；R2是氫原子或氰基；R3是任選被1至3個(gè)選自鹵素原子和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；R4是(1)任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基，(d)任選被C1-6烷基-羰基單或二取代的氨基，和(e)任選被C1-6烷基單或二取代的氨基甲酰基，(2)C3-10環(huán)烷基，(3)任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代的C6-14芳基：任選被C1-6烷基單或二取代的氨基甲酰基，(4)具有一個(gè)氧原子的5或6元非芳香雜環(huán)基團(tuán)，或(5)下式所代表的基團(tuán)∶其中R6和R7各自獨(dú)立地是C1-6烷基；或R6和R7與相鄰碳原子一起形成環(huán)丁烷、環(huán)己烷、四氫吡喃或四氫硫吡喃，每個(gè)任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代：鹵素原子和氧代；R8和R9各自獨(dú)立地是(i)氫原子，(ii)任選被1至3個(gè)選自鹵素原子、C3-8環(huán)烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，(iii)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C3-10環(huán)烷基，(iv)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C6-14芳基，(v)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基，(vi)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C6-14芳氧基，(vii)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基-羰基，(viii)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，(ix)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基磺酰基，(x)任選被C1-6烷基單或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任選被1至3個(gè)鹵素原子取代，(xi)芳香雜環(huán)基團(tuán)，或(xii)具有一個(gè)氧原子的5或6元非芳香雜環(huán)基團(tuán)；或R8和R9與相鄰的氮原子一起形成：(i)任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代的含氮芳香雜環(huán)：(a)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基，(b)羥基，(c)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷氧基，和(d)鹵素原子，或(ii)任選形成稠環(huán)或螺環(huán)的含氮非芳香雜環(huán)，它任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代：(a)任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基：鹵素原子，羥基，和C1-6烷氧基，(b)羥基，(c)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：吉田雅都，永宮裕之，大場(chǎng)雄介，瀨戶雅樹，余鄉(xiāng)能紀(jì)，佐佐木聰，德永禮仁，麻生和義，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：武田藥品工業(yè)株式會(huì)社，
類型：發(fā)明
國別省市：日本;JP