本發明專利技術公開了二甲雙胍聯合黃酮治療乳腺癌的應用及其產品，本發明專利技術提供了以二甲雙胍作為抗癌藥物的過程中使用天然產物黃酮作為輔助劑的藥物組合方式。通過加入輔助劑黃酮，降低二甲雙胍發揮抗癌作用的濃度或時間，為發展二甲雙胍作為抗癌藥物提供新途徑。所述方法為，在使用濃度為20mM的二甲雙胍處理體外培養的乳腺癌細胞過程中，加入濃度為100μM的黃酮，可通過調控PI3K/Akt/p53信號通路及Bcl-2家族蛋白，進而提高二甲雙胍抑制乳腺癌細胞增殖和誘導凋亡的能力。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥
，尤其涉及一種二甲雙胍聯合黃酮治療乳腺癌的應用及 其廣品。
技術介紹
乳腺癌是女性最常見的癌癥之一，乳腺癌的發病率占女性惡性腫瘤的第一位。90 年代以來，中國乳腺癌發病率的增長速度是全球平均速度的兩倍以上。每年，中國乳腺癌新 發確診病例及死亡病例分別占世界的12. 2%和9. 6% (Fan等，2014)。 二甲雙胍是包含兩個甲基的雙胍類藥物，是廣泛使用的抗高血糖藥物之一，安全 廉價。越來越多的報道指出，二甲雙胍具有治療乳腺癌的作用。二甲雙胍的抗癌機制主要 涉及以下幾個方面：1、二甲雙胍激活AMPK (腺苷酸活化蛋白激酶）信號通路，進而激活抑 癌基因 LKBl ;2、抑制mTOR蛋白（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）合成；3、誘導細胞周期阻斷； 4、抑制原癌基因 HER2表達。依據目前的報道，二甲雙胍在24小時處理條件下對乳腺癌細 胞增殖沒有抑制作用，二甲雙胍發揮抗癌的作用時間為48小時以上，時間較長；5、二甲雙 胍和抗癌藥紫杉醇聯合導致AMPK信號分子增強，隨后抑制下游mTOR信號轉導途徑，促進細 胞凋亡；6、二甲雙胍誘導口腔鱗狀癌細胞的凋亡，顯著下調抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL，并 上調促凋亡蛋白 Bax 的表達（Rocha et al.，2011 ;Luo et al.，2012 ;Gong et al.，2014 ; Hatoum et al·，2015 ;Rggo et al·，2015)。因此，為了開發以二甲雙胍為基礎的抗癌藥物 或療法，降低二甲雙胍發揮作用的時間至關重要。 黃酮類化合物是一系列廣泛存在于植物界的天然產物，目前已發現超過9000種 黃酮類化合物。黃酮（flavone，2-phenyl-4H-1-benzopyran_4-〇ne)，即2_苯基色原酮，是 黃酮類化合物的母核結構，也是一種天然存在的植物多酸，已發現其具有抗癌功能（Wenzel et al.，2000 ;朱文振等，2012)。黃酮抗癌作用的相關機制涉及：1、抑制癌細胞增殖，調 控p21、p53等基因表達；2、誘導癌細胞凋亡，調控Bcl-2、Bax等基因表達；3、誘導細胞 周期阻斷，調控周期蛋白表達；4、通過抑制一氧化氮合酶活力抑制一氧化氮水平，進而抑 制細胞亞硝基化水平。黃酮在乳腺癌、肝癌及結腸癌細胞中發揮抗癌作用的有效濃度為 150-200 μ M，處理時間為 48-72 小時（Wenzel et al.，2000 ;Ullmannova et al.，2007 ;Zhu et al.，2015)。我們之前的研究表明，在本專利技術所述的24小時處理條件下，100 μ M黃酮沒 有顯著的抑制乳腺癌細胞增殖的作用（Zhu et al.，2015)。 當前二甲雙胍作為抗癌藥物，要發揮顯著的抑制癌細胞增殖的作用，需要較高的 濃度和較長的處理時間（48小時或更長）。黃酮作為抗癌藥物時同樣存在藥物處理時間過 長的問題（48小時或更長）。抗癌藥物的有效濃度過高，導致以該藥物進行抗癌治療時，為 了保證患者體內的藥物濃度達到有效濃度，患者需攝入高劑量藥物，由此帶來一些副作用。 此外大量服藥不僅提高了藥物治療成本，也給患者造成不便。人體是一個復雜的動態環境， 新陳代謝一直在進行。藥物處理時間過長，也就是藥物發揮作用需要較長的時間，待藥物進 入人體后，如果發揮作用需要較長的時間，藥物可能還未能發揮抗癌作用，即與體內的復雜 成分發生反應導致失效，或經新陳代謝排出體外。 專利CN104971067A公開了一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的口服膠囊制劑，活 性成分為鹽酸二甲雙胍和gdc0941。藥品gdc0941是一種PI3K抑制劑，二甲雙胍的主要抗 癌機理之一就是通過激活AMPK來抑制mTOR，該專利技術通過鹽酸二甲雙胍和gdc0941相同的作 用機理的出發，將兩種藥物聯用，但是對作用機理不同的藥物聯用沒有教導作用。
技術實現思路
本專利技術的目的就是為了提供一種二甲雙胍聯合黃酮治療乳腺癌的應用及其產品， 同時降低了藥物發揮抗癌作用的時間。 為了實現上述目的，本專利技術采用如下技術方案： -種治療乳腺癌的組合物，以二甲雙胍和黃酮為主要活性成分。 優選：二甲雙胍與黃酮類化合物的濃度比例為IOmM :200 μΜ-20πιΜ :100 μΜ。 優選：二甲雙胍與黃酮的濃度比例為 IOmM: 100 μΜ、10πιΜ:200 μΜ、20πιΜ: IOOyMS 20mM:200 μΜ〇 優選：所述癌為乳腺癌。 上述的組合物在制備治療乳腺癌藥物中的應用。 本專利技術還提供了一種治療乳腺癌的制劑，由本專利技術提供的組合物和藥學上可接受 的輔料組成。 作為優選，上述劑型為注射劑、丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑。在本專利技術提供的制劑 中，藥學上可接受的輔料為藥物制劑中的常規輔料，為本領域技術人員認為可行的常規輔 料均在本專利技術的保護范圍之內，本專利技術在此不做限定。 本專利技術的有益效果： 本專利技術開發了二甲雙胍與黃酮聯合用藥在治療乳腺癌中的應用。本專利技術提供了以 二甲雙胍作為抗癌藥物的過程中使用天然產物黃酮作為輔助劑的藥物組合方式。通過加入 輔助劑黃酮，降低二甲雙胍發揮抗癌作用的濃度或時間，為發展二甲雙胍為抗癌藥物提供 新途徑。所述方法為，在使用濃度為20mM的二甲雙胍處理體外培養的乳腺癌細胞過程中， 加入濃度為100 μΜ的黃酮，可提高二甲雙胍抑制癌細胞增殖和誘導癌細胞凋亡的能力。 本領域的技術人員沒有將二甲雙胍和黃酮聯合用藥是因為在現有的技術條件及 研究進展下，二甲雙胍與黃酮聯合用藥尚未引起相關研究者的關注，對于二甲雙胍與黃酮 聯合用藥的分子機制，更是未見報道。本專利技術排除了二甲雙胍與黃酮聯合用藥會發生相互 作用進而降低二甲雙胍藥物作用的可能性，發現二甲雙胍與黃酮聯合用藥會產生有益效 果，提高了二甲雙胍的抗癌功能。本研究發現了二甲雙胍與黃酮聯合用藥涉及的兩種分子 機制：1、調控PI3K/Akt/p53信號通路；2、通過下調Bcl-2蛋白表達和上調Bax蛋白表達水 平，調控Bcl蛋白家族。 本專利技術公開了以細胞增殖為指標的二甲雙胍與黃酮聯合用藥濃度的篩選數據，本 專利技術篩選了四種二甲雙胍與黃酮的濃度比例：IOmM: 100 μ M、IOmM: 200 μ M、20mM: 100 μ M以 及20mM: 200 μ Μ，優選的二甲雙胍與黃酮的濃度比例為20mM: 100 μ Μ。本文公開了二甲雙胍 與黃酮聯合用藥的分子機制，通過實驗發現，黃酮作為輔助劑，顯著增強了二甲雙胍抑制乳 腺癌細胞增殖和誘導細胞凋亡的能力，上調抑癌基因 Ρ53和促凋亡因子Bax的蛋白表達水 平，下調PI3K和p-Akt和抑凋亡蛋白Bcl-2的表達水平。 為了降低二甲雙胍發揮抗癌作用的時間，本專利技術在二甲雙胍處理乳腺癌的過程中 聯合使用黃酮。黃酮類化合物廣泛存在用于飲食的天然植物中，包括漿果、豆類、柑橘類水 果、茶、芹菜和洋蔥等。黃酮是黃酮類化合物的母核結構，其功能可以反映黃酮類化合物的 功效。黃酮也是天然植物多酚，可安全服用。因此，本專利技術提供了一種相對安全的借助天然 產物提高二甲雙胍抗癌功能的途徑。【附圖說明】 圖1顯示了二甲雙胍與黃酮聯合用藥組與二甲雙胍處理組相比，顯著抑制乳腺本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種治療乳腺癌的組合物，其特征是：以二甲雙胍和黃酮為主要活性成分。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：李國榮，鄭兆娣，朱文振，
申請(專利權)人：山東師范大學，
類型：發明
國別省市：山東;37
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