雙膦酸鹽的自乳化配方和相關(guān)劑型組成比例

該專利公開了用于預(yù)防和治療涉及鈣或磷酸鹽代謝或其它相關(guān)疾病的二膦酸鹽或二膦酸的自乳化制劑。制劑劑型可以是膠囊，片劑，或其它控制釋放藥物輸送系統(tǒng)，或含有這種二膦酸鹽或二膦酸的自乳化制劑的藥物器械。本發(fā)明專利技術(shù)的一個(gè)主要目的是通過(guò)提供自乳化制劑以潛在地改善二膦酸鹽或二膦酸化合物的生物利用度，避免胃腸道副作用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
雙膦酸鹽的自乳化配方和相關(guān)劑型
本專利技術(shù)涉及了用于預(yù)防和治療關(guān)于鈣或磷酸鹽代謝或其他疾病的二膦酸鹽或二膦酸的自乳化制劑，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。制劑劑型可以是膠囊，片劑，或其它控制釋放藥物輸送系統(tǒng)，或含有這種二膦酸鹽或二膦酸的自乳化制劑的藥物器械。
技術(shù)介紹
二膦酸鹽或“雙膦酸”被用于涉及骨吸收，鈣代謝和磷酸鹽代謝，包括疾病的診斷和治療，包括但不限于，骨質(zhì)疏松癥，佩吉特病，假體周圍骨損失或骨溶解，轉(zhuǎn)移性骨病，高鈣血癥惡性腫瘤，多發(fā)性骨髓瘤，牙周病，和牙齒脫落。這類化合物包括1-羥基乙烷-1，1-二膦酸(羥乙二膦酸，其鹽被稱為“依替膦酸”)，1，1-二氯-1，1-二膦酸(氯膦酸，其鹽是稱為“氯膦酸鹽”)，3-氨基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸(帕米膦酸，其鹽被稱為“帕米膦酸”)，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸(阿侖膦酸，其鹽被稱為“阿侖”)，6-氨基-1-羥基亞己基-1，1-二膦酸(奈立膦酸，它的鹽被稱為”奈立膦酸鹽“)，(4-氯苯基)-硫甲烷-1，1-二膦酸(替魯膦酸，它的鹽被稱為“替魯膦酸鹽”)，2-(3-吡啶基)-1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸，其鹽的被稱為“利塞膦酸鈉”)，環(huán)庚基氨基亞甲基-1，1-二膦酸(英卡膦酸，它的鹽被稱為“英卡膦酸鹽”)，1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)-亞丙基-1，1-二膦酸(伊班膦酸，它的鹽被稱為“伊班膦酸鹽”)，3-(二甲基氨基)-1-羥基亞1，1-雙膦酸(奧帕膦酸，它的鹽被稱為“奧帕膦酸鹽”)，[2-(2-吡啶基)-亞乙基]-1，1-二膦酸(吡膦酸酸，鹽其被稱為“吡膦酸鹽”)和1-羥基-2-(1氫-咪唑-1-基)亞乙基-1，1-二膦酸(唑來(lái)膦酸，其鹽的被稱為”唑來(lái)膦酸鹽“)。雖然雙膦酸鹽或二膦酸是有效的治療作用，藥物的口服給藥會(huì)有是胃腸道不良反應(yīng)，特別是刺激食道的問(wèn)題。氨羥二磷酸二鈉已與食管潰瘍相關(guān)聯(lián)，阿侖酸鹽也會(huì)導(dǎo)致這個(gè)問(wèn)題，盡管是在較小的程度上。即使是利塞膦納，因?yàn)樗男Я^高，可以給予相對(duì)低的劑量，但許多患者仍抱怨胃灼熱和食管灼燒感。勒夫等。(1994)OsteoporosisInternational4：320-322；DeGroenetal.(1996)，N.Eng.J.Med.335(124)：1016-1021；Castelletal.(1996)N.Eng.J.Med.335(124)：1058-1059；andLiebermanetal.(1996)N.Eng.J.Med.3(124)：1069-1070.)。盡管已經(jīng)做了努力研究來(lái)減少二膦酸鹽的胃腸道不良反應(yīng)，還是有改善含有這類活性藥物劑型的持續(xù)需求，以達(dá)到減小不期望的副作用和提高患者的依從性。所述二膦酸鹽或雙膦酸是易溶于水的，在小腸的pH值中具有很強(qiáng)的極性結(jié)構(gòu)和強(qiáng)的負(fù)電荷，也會(huì)與鈣離子和其他二價(jià)陽(yáng)離子在腸腔形成不溶性的配合物。所有這些特征導(dǎo)致了雙膦酸鹽或二膦酸非常低的口服生物利用度的問(wèn)題。在大多數(shù)情況下，二膦酸鹽或二膦酸的生物利用度通常為小于1％和高度可變不一致。下列參考文獻(xiàn)可以為本專利技術(shù)提供有用的背景信息：美國(guó)專利號(hào)4621077描述雙膦酸作為治療劑，所述酸包括阿侖，二氟甲烷雙膦酸，和5-氨基-1-羥基戊烷-1，1-雙膦酸。美國(guó)專利號(hào)5358941和5681590描述的二膦酸和鹽的立即釋放片劑，可用于涉及鈣或磷酸鹽代謝，例如，治療和預(yù)防骨吸收，尤其骨質(zhì)疏松癥，佩吉特病，惡性高鈣血癥和轉(zhuǎn)移性骨病疾病紊亂的治療。美國(guó)專利號(hào)7704977B2描述雙膦酸鹽以組合方式包括二膦酸鹽與一種增強(qiáng)劑的口服劑型，以提高腸丙遞送雙膦酸酯。所述固體口服劑型是優(yōu)選的控釋劑型形式，如延遲釋放劑型。美國(guó)專利號(hào)2012/0322767A1描述雙膦酸鹽和維生素D高濃度的藥物制劑，向肌肉和皮下注射間斷給藥，用于治療骨和骨骼系統(tǒng)疾病，骨質(zhì)疏松癥特別和敏感的癌癥。美國(guó)專利號(hào)2004/0147484A1介紹與雙膦酸鹽組合的化合物。這些化合物非常適合用于與二膦酸鹽形成非共價(jià)的混合物，以口服給藥于動(dòng)物。美國(guó)專利號(hào)6372728B1描述的至少一種二膦酸和吸收增強(qiáng)劑，包括中鏈甘油酯或中鏈甘油酯的混合物的藥物制劑。美國(guó)專利號(hào)5735810描述了一種用于電導(dǎo)遞送雙膦酸酯到治療劑量范圍的方法和裝置，患者在一段時(shí)間內(nèi)可以避免發(fā)生骨質(zhì)疏松癥和其它骨代謝疾病。美國(guó)專利號(hào)8535718B2描述了一種口服劑型，其中包含利塞膦酸及其鹽；乙二胺四乙酸(EDTA)或其藥學(xué)上可接受的鹽；和延遲釋放機(jī)制在胃腸道下部來(lái)遞送利塞磷酸和EDTA。美國(guó)專利號(hào)2006/0210639A1描述了具有2000nm的平均粒徑和至少一種表面穩(wěn)定劑的納米顆粒的雙膦酸鹽的組合物。該組合物可用于治療哺乳動(dòng)物的骨吸收。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
已發(fā)表的文獻(xiàn)集中于制備固體或半固體制劑，其釋放的二磷酸到消化道時(shí)直接與胃或腸的流體混合。沒(méi)有人報(bào)道二膦酸配合物的自乳化制劑在與胃或腸流體接觸后自發(fā)相變的自乳化。相轉(zhuǎn)變?cè)试S復(fù)合的活性二膦酸保持嵌入乳劑囊泡中，并且緩慢的釋放到體內(nèi)介質(zhì)中，例如胃液或腸液。自乳化制劑和控釋系統(tǒng)修改活性二膦酸和消化道之間的相互作用，這又減輕了不期望的見到的其它制劑的刺激性，并且可以潛在提高二膦酸藥物生物利用度。因此，本專利技術(shù)的一個(gè)主要目的是通過(guò)提供自乳化制劑以潛在地改善二膦酸鹽或二膦酸化合物的生物利用度，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述需要。本專利技術(shù)的另一目的是提供一種雙膦酸鹽或二膦酸化合物自乳化制劑，在使用中避免胃腸副作用。本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供雙膦酸鹽或二膦酸化合物在固體載體包括片劑，囊片劑，膜劑，或其它固體劑型。本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供一個(gè)雙膦酸鹽或二膦酸化合物膠囊的劑型，包括但不限于硬膠囊或軟膠囊，容納藥物可以是固體，液體，或半固體載體。本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供由一個(gè)控制或延遲藥物釋放裝置的這樣的劑型。其它目的，優(yōu)點(diǎn)，和本專利技術(shù)的新穎特征將部分闡述于下面的說(shuō)明。并且本領(lǐng)域技術(shù)人員經(jīng)過(guò)閱讀研究本專利技術(shù)專利后，可以理解，或者可以通過(guò)本專利技術(shù)的實(shí)踐而得知本專利技術(shù)。一般來(lái)說(shuō)，雙膦酸化合物具有分子式(I)的結(jié)構(gòu)其中R1選自氫化，羥基，烷氧基和鹵素組成的組中，R2選自鹵素，-(CH2)m-NR3R4，-(CH2)n-R5，-O-R6和-S-R7，其中m是在0至8以下的范圍內(nèi)的整數(shù)，n是在1至4范圍內(nèi)的整數(shù)包容，R3和R4是獨(dú)立的氫化或烷基，或一起形成C5-C7環(huán)狀基團(tuán)，R5，R6，和R7均為獨(dú)立地芳基(包括雜芳基)，并且可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如鹵素，特別是氯取代的。載體是基本上非水液體或半固體，其中活性劑被溶解或懸浮，并且可以是一種溶劑，表面活性劑，或它們之間的組合。在本專利技術(shù)的又一個(gè)方面，是為使用藥學(xué)上可接受的雙膦酸鹽，二膦酸，水合物和其它衍生物，為治療患者提供了一種方法。所述方法包括在有效的給藥方案的范圍內(nèi)，給與患者如上所述的藥物制劑，即片劑，膠囊，腸溶包衣膠囊，或控制藥物釋放裝置。該病條件一般包括鈣或磷酸鹽代謝與骨吸收有關(guān)的疾病，如骨質(zhì)疏松癥，佩吉特病，假體周圍骨質(zhì)流失，溶骨，惡性高鈣血癥，轉(zhuǎn)移性骨病，多發(fā)性骨髓瘤，和牙周病，還有其他疾病如癌癥等。專利技術(shù)詳述一.定義與命名在本專利技術(shù)制劑和使用方法在公開和描述之前，應(yīng)該闡明和理解的是，除非另有說(shuō)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種含有自乳化系統(tǒng)的藥物制劑，其特征在于含有二膦酸，二膦酸鹽，它們的衍生物，或它們各種的鹽形式，這些所含的二膦酸活性成分可以單獨(dú)用于或與其它活性成分組合用于這種自乳化系統(tǒng)的制備。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種基于離子配對(duì)的自乳化制劑，其特征在于，基于制劑總重量，含有：0.1％至20％的二膦酸或二膦酸鹽，0.1％至40％的離子配位賦形劑，5％至30％的表面活性劑和輔表面活性劑，20％至60％的溶劑和助溶劑，其中，所述的二膦酸或二膦酸鹽與離子配位賦形劑相互作用形成二膦酸離子配對(duì)復(fù)合物，所述的離子配位賦形劑選自陽(yáng)離子或兩性離子的脂質(zhì)或聚合物。2.權(quán)利要求1的自乳化制劑，其特征在于：自乳化制劑中包括的溶劑和助溶劑，用來(lái)溶解藥物和幫助形成乳液。3.權(quán)利要求2的自乳化制劑，其特征在于：溶劑和助溶劑選自多元醇，聚多元醇，多元醇或聚多元醇的酯或醚，以及油類。4.權(quán)利要求1的自乳化制劑，其特征在于：自乳化制劑中包括的表面活性劑和輔表面活性劑，來(lái)協(xié)助自乳化成乳液。5.權(quán)利要求4的自乳化制劑，其特征在于：表面活性劑和輔表面活性劑是陰離子表面活性劑，陽(yáng)離子表面活性劑，兩性離子表面活性劑，或非離子表面活性劑和輔表面活性劑。6.權(quán)利要求1的自乳化制劑，其特征在于：用離子配位賦形劑和二膦酸鹽或二膦酸形成復(fù)合物，協(xié)助二膦酸鹽或二...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：袁旭東，惠峪，張?zhí)?/a>，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：袁旭東，惠峪，張?zhí)?/a>，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：浙江;33