用于治療病毒感染的大環(huán)脫氮-嘌呤酮制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及大環(huán)脫氮-嘌呤酮衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它們?cè)谥委煵《靖腥局械挠猛尽?br />

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】【專利說(shuō)明】用于治療病毒感染的大環(huán)脫氮-嘌呤酮 本專利技術(shù)涉及大環(huán)脫氮-嘌呤酮衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它 們?cè)谥委煵《靖腥局械挠猛尽?本專利技術(shù)涉及大環(huán)脫氮-嘌呤酮衍生物在治療病毒感染、免疫或炎性失調(diào)中的用 途，由此涉及toll樣受體（TLR)的調(diào)節(jié)或激動(dòng)。Toll樣受體是主要的跨膜蛋白質(zhì)，其特征 在于一種細(xì)胞外富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域以及包含一個(gè)保守區(qū)域的細(xì)胞質(zhì)延伸。先天免疫系統(tǒng) 可以經(jīng)由在某些類型的免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面上表達(dá)的這些TLR來(lái)識(shí)別病原體相關(guān)分子模 式。外來(lái)病原體的識(shí)別活化了細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及在吞噬細(xì)胞上的共刺激分子的上調(diào)。這 導(dǎo)致T細(xì)胞行為的調(diào)節(jié)。 估計(jì)到大部分哺乳動(dòng)物種類具有十種與十五種之間的Toll樣受體類型。已經(jīng)在 人類連同小鼠中鑒定了十三種TLR(即TLRl至TLR13)，并且已經(jīng)在其他哺乳動(dòng)物物種中發(fā) 現(xiàn)許多它們的等價(jià)型。然而，在人類中發(fā)現(xiàn)的某些TLR的等價(jià)型并不存在于所有哺乳動(dòng)物 中。例如，一種編碼類似于人類中TLRlO的蛋白質(zhì)的基因存在于小鼠中，但是該基因顯現(xiàn)出 過(guò)去在某位點(diǎn)被一種反轉(zhuǎn)錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達(dá)TLR1UTLR12以及TLR13,它們 均不存在于人類中。其他的哺乳動(dòng)物可以表達(dá)尚未在人類中發(fā)現(xiàn)的TLR。其他的非哺乳動(dòng) 物物種可以具有與哺乳動(dòng)物不同的TLR，如TLR14(其在東方飩（Takifugu pufferfish)中 發(fā)現(xiàn)）所證實(shí)的。這可以使得使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作為人類先天免疫模型的方法復(fù)雜化。 對(duì)于toll樣受體的詳細(xì)綜述參見(jiàn)以下雜志論文。霍夫曼，J. A(Hoffmann，J. A)《自 然》（Nature)426,第 33-38 頁(yè)，2003 ;阿基拉，S(Akira，S·)，竹田，K(Takeda，K.)和貝少， T (Kaisho，T.)《免疫學(xué)年鑒》（Annual Rev. Immunology)，21，第 335-376 頁(yè)，2003;尤勒維 奇，R. J. (Ulevitch，R. J.)《自然綜述：免疫學(xué)》(Nature Reviews :Immunology)4,第512-520 頁(yè)，2004。 先前已經(jīng)描述了指示對(duì)Toll樣受體有活性的化合物，如WO 2006/117670中的嘌 呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的嘧 啶。 然而，存在一種強(qiáng)烈的對(duì)于新穎Toll樣受體調(diào)節(jié)物的需要，這些調(diào)節(jié)物與現(xiàn)有技 術(shù)的化合物相比具有優(yōu)選的選擇性、更高的效力、更高的新陳代謝穩(wěn)定性以及改進(jìn)的安全 性。 在治療某些病毒感染時(shí)，如同對(duì)于丙型肝炎病毒（HCV)的情況，可以給予干擾素 (IFN-α)的定期注射。有關(guān)更多信息參見(jiàn)弗萊德（Fried)等人，用于慢性丙型肝炎病毒 感染的聚乙二醇干擾素-α外加利巴韋林（Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection)，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med) 2002; 347 :975-82。可口服的小分子IFN誘導(dǎo)物提供了降低的免疫原性以及給予便利性的潛在 優(yōu)勢(shì)。因此，新穎的IFN誘導(dǎo)物是用于治療病毒感染的潛在有效的新類別藥物。具有抗病 毒效果的小分子IFN誘導(dǎo)物的一個(gè)實(shí)例，參見(jiàn)德克拉克，E. (De Clercq，E.);迪斯卡帕斯， J. (Descamps，J.);德索梅爾，P. (De Somer，P.)《科學(xué)》（Science) 1978, 200, 563-565。 在某些類型的癌癥的治療中還給出了與其他藥物組合的IFN-α (《歐洲癌癥雜志》 (Eur.J. Cancer) 46, 2849-57,以及《癌癥研究》（Cancer Res.) 1992, 52,1056)。由于 TLR 7/8激動(dòng)劑誘導(dǎo)顯著的Thl應(yīng)答的能力，它們也是感興趣的疫苗佐劑（《人類疫苗》（Hum. Vaccines) 2010,6, 322-335,以及《人類疫苗》H(um. Vaccines) 2009, 5, 381-394) 〇 根據(jù)本專利技術(shù)提供了一種具有化學(xué)式（I)的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是氧、氮或硫 Y表示包含至少一個(gè)氮的芳族環(huán)或雜環(huán)，該芳族環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自以 下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代=C1 6烷基、C i 4烷氧基、三氟甲基或鹵素， Z代表任選地被烷基或烷基羥基取代的C1 i。飽和或不飽和烷基； 或 Z 代表 C1 6烷基-NH-C (0) -C i 6烷基-、C i 6烷基-NH-或 C i 6烷基-NH-C (0) -C i 6 烷基_〇_ ; 或Z代表C1 i。烷基-〇-，其中所述烷基是不飽和的或飽和的并且可以任選地被烷 基或烷基羥基取代， 或Z代表C1 6烷基-〇_C i 6烷基_，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任 選地被烷基或烷基羥基取代 或Z代表C1 6烷基-〇_C i 6烷基-〇_，其中所述烷基是不飽和的或飽和的并且可以 任選地被烷基或烷基羥基取代。 根據(jù)本專利技術(shù)具有以下化學(xué)式之一的優(yōu)選化合物是選自下組： 本專利技術(shù)的一部分還是一種藥物組合物，該藥物組合物包含一種具有化學(xué)式（I)的 化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，連同一種或多種藥學(xué)上可接受 的賦形劑、稀釋劑或載體。 另外屬于本專利技術(shù)的是用作藥劑的一種具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物或者以上提到的一種藥物組合物。 本專利技術(shù)還涉及用于在治療一種其中涉及TLR7調(diào)節(jié)的病癥中使用的一種具有化學(xué) 式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物或者以上提到的一種藥 物組合物。 術(shù)語(yǔ)"烷基"是指含有指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈的大多數(shù)飽和的（但在根據(jù) 本專利技術(shù)的特定化合物中是不飽和的）脂肪族烴。 術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。 術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指單獨(dú)鍵合到氧的烷基（碳和氫鏈），例如像甲氧基基團(tuán)或乙氧 基基團(tuán)O 具有化學(xué)式（I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽以及堿鹽。合適的 酸加成鹽是從形成無(wú)毒鹽的酸形成。合適的堿鹽是從形成無(wú)毒鹽的堿形成。 本專利技術(shù)的化合物還可以按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"在此 使用以描述包括本專利技術(shù)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子（例如，乙醇） 的分子絡(luò)合物。 術(shù)語(yǔ)"多晶型物"是指本專利技術(shù)的化合物以多于一種的形式或晶體結(jié)構(gòu)存在的能力。 本專利技術(shù)的化合物可以按所謂的"互變異構(gòu)體"形式存在，該互變異構(gòu)體形式是指容 易通過(guò)稱為互變異構(gòu)化的化學(xué)反應(yīng)相互轉(zhuǎn)化的有機(jī)化合物的異構(gòu)體。這個(gè)反應(yīng)導(dǎo)致氫原子 或質(zhì)子正式轉(zhuǎn)移，伴隨著單鍵和相鄰雙鍵的轉(zhuǎn)變。 可以將本專利技術(shù)的化合物以晶態(tài)的或非晶態(tài)的產(chǎn)物給予。可以通過(guò)例如沉淀、結(jié)晶、 冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法獲得呈固體塞、粉劑或膜的這些化合物。它們可以單 獨(dú)給予或與一種或多種本專利技術(shù)的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組合給予。 通常，它們將作為與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相結(jié)合的配制品而給予。術(shù)語(yǔ)"賦形 劑"在此使用以描述除本專利技術(shù)的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇大體本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
具有化學(xué)式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是氧、氮或硫，Y代表包含至少一個(gè)氮的芳族環(huán)或雜環(huán)，該芳族環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自以下項(xiàng)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：C1?6烷基、C1?4烷氧基、三氟甲基或鹵素，Z代表任選地被烷基或烷基羥基取代的C1?10飽和或不飽和烷基；或Z代表C1?6烷基?NH?C(O)?C1?6烷基?、C1?6烷基?NH?或C1?6烷基?NH?C(O)?C1?6烷基?O?；或Z代表C1?10烷基?O?，其中所述烷基是不飽和的或飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基取代，或Z代表C1?6烷基?O?C1?6烷基?，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基取代或Z代表C1?6烷基?O?C1?6烷基?O?，其中所述烷基是不飽和的或飽和的并且可以任選地被烷基或烷基羥基取代。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：JF邦范蒂，JMC福廷，P米勒，FMM道布勒特，PJMB拉博伊斯森，EPA阿爾瑙特，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：愛(ài)爾蘭詹森科學(xué)公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：愛(ài)爾蘭;IE