本發明專利技術公開了一種抑制激肽釋放酶KLK7的化合物、制備方法和用途，該化合物的制備方法包括以下步驟：式II所示化合物與鹵代丙烷發生親核取代反應生成式III所示化合物；式III所示化合物與鹵化試劑發生鹵化反應，鹵化產物在堿性條件下發生水解反應得到式IV所示化合物；式IV所示化合物與水合肼發生縮合反應生成式V所示化合物；式V所示化合物和式VI所示化合物發生親核取代反應生成式VII所示化合物；式VII所示化合物與拆分劑和無機酸溶液混合，在60-100℃下攪拌1～2.0小時，冷卻至室溫，過濾，向濾出的固體中加堿即得抑制激肽釋放酶KLK7的化合物、制備方法和用途，即式I所示化合物。本發明專利技術提供的化合物對KLK7活性抑制效果明顯，可作為制備抑制KLK7活性的藥物的活性組分。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥領域，特別是指一種抑制激肽釋放酶KLK7的化合物、制備方 法和用途。
技術介紹
特應性皮炎（AtopicDermatitis,AD)是一種廣泛傳播的慢性炎癥性皮膚病，特點 是干燥、鱗狀皮膚、炎癥、皮膚滲透性增加，AD病人的皮膚對環境中常見的而對正常人無害 的因素也會很敏感從而易于受到表面感染。在過去的30年間工業化國家的特應性皮炎的 發病率增長了 2到3倍，據估計兒童的特應性皮炎患病率達到了 15-30%，成人的特應性皮 炎患病率達到了 2-10%。由于發病機制的復雜性，對AD的發病機制了解得不多，但皮膚屏 障功能紊亂已經被證實是AD發展過程中的關鍵因素之一。皮膚屏障的穩定依賴于顆粒層 的角質形成細胞分化為角質細胞和皮膚表層角質細胞脫落（即脫肩）之間的平衡，皮膚的 脫肩過程包括由KLKs參與的橋粒的降解，由于橋粒是角質細胞的粘連蛋白，橋粒的降解則 會導致角質細胞脫落而致皮膚脫肩。證據顯示，局部或暫時性的KLKs活性控制的失調，是 AD病人皮膚屏障穩定缺失的主要原因之一。 KLKs(Kallikreins，激肽釋放酶）是具有胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶特異性的絲氨 酸蛋白酶，其編碼基因定位于19ql3. 4,編碼15個分泌型絲氨酸蛋白酶KLK1-KLK15。已 經證明，KLKs存在于正常人的角質層細胞中，目前發現，至少有8種KLK(KLK5,KLK6,KLK 7，KLK8,KLK10,KLK11，KLK13和KLK14)存在于人的角質層和汗液中，其中KLK7占總量 的40 %。KLK7可能是皮膚損傷的一個關鍵酶，而且在AD病人中它可能參與一個系統性炎 癥反應，在AD的角質層KLK7升高最為突出，這提示KLK7在AD的發病機制上可能是至關重 要的，因此，抑制KLK7的活性對于AD的治療顯得最為重要。 LEKTI(Lympho-epithelialKazal-type-relatedinhibitor,淋巴上皮組織 Kazal型相關蛋白抑制劑）是由SPINK5基因編碼的絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的成員，LEKTI 前體包含一個信號肽和彼此隔開的15個絲氨酸蛋白酶抑制域（D1-D15)，表達后迅速被弗 林蛋白酶水解為幾個蛋白片段，其中包含D6-D9抑制域的LEKTI能抑制胰蛋白酶、胰凝乳 蛋白酶、KLK5和KLK7等酶的活性。LEKTI的內源靶至少包括KLK5、KLK7和KLK14,它們共 同參與皮膚的脫肩過程。在AD病人，LEKTI表達水平嚴重降低，導致了KLK7活性的異常升 高。盡管LEKTI是表皮內KLK7的天然抑制劑，但作為治療AD的外用藥，其不能透過皮膚角 質層，而且其大分子蛋白質的特性也會導致吸收擴散速度過慢、降解速度過快的問題，因而 作用非常有限。到目前為止，還沒有一種有效的KLK7抑制劑應用于臨床。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術的目的在于提出一種抑制激肽釋放酶KLK7的化合物、制備方法 和用途，抑制激肽釋放酶KLK7的化合物能夠有效的抑制KLK7的活性，加入適當的輔料和助 劑可制備成抑制KLK7活性的藥物制劑。 基于上述目的本專利技術提供的一種抑制激肽釋放酶KLK7的化合物，具有式I所示結 構： 式I所示化合物的的制備方法包括以下步驟： 步驟1，取式II所示化合物與鹵代丙烷在第一溶劑、第一催化劑和加熱回流條件 下發生親核取代反應生成式III所示化合物； 步驟2,取式III所示化合物與鹵化試劑在溶劑和溫度條件下發生鹵化反應，式 III所示化合物的鹵化產物在堿性條件下發生水解反應得到式IV所示化合物； 步驟3,取式IV所示化合物與水合肼在乙醇和加熱回流條件下發生縮合反應生成 式V所示化合物； 步驟4,取式V所示化合物和式VI所示化合物在第二溶劑、第二催化劑和加熱回流 條件下發生親核取代反應生成式VII所示化合物； 步驟5,取式VII所示化合物與拆分劑和無機酸溶液混合，在60_100°C下攪拌1~ 2. 0小時，冷卻至室溫，過濾，向濾出的固體中加堿即得式I所示化合物； 在本專利技術的一些實施例中，式VI所示化合物制備方法包括以下步驟： (1)取式VIII所示化合物與三苯基氯甲烷在第三溶劑、第三催化劑和室溫條件下 進行氨基保護反應得到式IX所示化合物，所述有機堿為三乙胺或吡啶； (2)取式IX所示化合物與對甲基芐氯在第四溶劑、第四催化劑和加熱回流條件下 發生親核取代反應生成式X所示化合物； (3)取式X所示化合物在80%醋酸水溶液中加熱回流1~3小時后加入堿性溶液 反應，得到式XI所示化合物； (4)取式XI所示化合物溶于第五溶劑、第五催化劑，并緩慢滴加氯乙酰氯，室溫條 件下發生氮酰基化反應得到式VI所示化合物，反應時間1~3小時； 在本專利技術的另一些實施例中，所述步驟2中，取式III所示化合物和二苯醚加熱至 120~140°C，在光照下通入氯氣，繼續加熱至160~170°C發生鹵化反應，通完氯氣后冷卻 至100~110°C，加入磷酸鋅和碳酸鈉水溶液在加熱回流條件下發生水解反應得式IV所示 化合物；所述式III所示化合物、氯氣、磷酸鋅、水、氫氧化鈉的摩爾比為1. 〇 :2. 1~2. 5 : 0· 001 ~0· 003 :1· 4 ~1. 8 :0· 3 ~0· 8 ; 在本專利技術的另一些實施例中，所述式II所示化合物、1-氯丙烷、第一催化劑的摩 爾比為 1. 0 :1. 1 ~1. 5 :1· 0 ~1. 2 ; 所述式IV所示化合物、水合肼的摩爾比為1. 0 :1. 5~2. 0 ; 所述式V所示化合物、式VI所示化合物、第二催化劑的摩爾比為1. 0:1. 0~ 1. 4:1. 0 ~2. 0 ; 所述式VII所示化合物與拆分劑的摩爾比為1 : 1.0~1.2。 所述式VIII所示化合物、三苯基氯甲烷、第三催化劑的摩爾比為1.0:1.1~1.5: 1. 2 ~2. 3 ; 所述式IX所示化合物、對甲基芐氯，第四催化劑的摩爾比為1.0 :1. 1~1.5 : 1. 0 ~2. 0 ; 所述式X所示化合物、醋酸的摩爾比為1 :8~11. 0 ; 所述式XI所示化合物、氯乙酰氯、第五催化劑的摩爾比為1 :1. 0~1.3 :1. 2~ 2. 3。 在本專利技術的一些實施例中，所述拆分劑為右旋二苯甲酰酒石酸（D-DBTA)，反應溫 度為60~10(TC，反應時間為1~3小時；所述無機酸為鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸。 所述親核取代反應加熱回流溫度為60~140°C，反應時間1~4小時；所述縮合反應的加熱回流溫度為78~100°C，反應時間6~12小時； 所述氨基保護反應的溫度為室溫，反應時間1~5小時； 所述氮酰基化反應的溫度為室溫，反應時間1~5小時。 可選地，所述第一溶劑、第二溶劑、第三溶劑、第四溶劑和第五溶劑分別獨立地任 意選自甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、二氧六環、氯仿、乙醚中的任意一種或一 種以上； 所述第一催化劑、第二催化劑、第三催化劑、第四催化劑和第五催化劑分別獨立地 任意選自無機堿或有機堿，所述無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸銫或氫氧化鉀，所 述有機堿為三乙胺或吡啶。 式I所示化合物在抑制激肽釋放酶KLK7活性的藥物的應用。 從上面所述可以當前第1頁本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種抑制激肽釋放酶KLK7的化合物，其特征在于，具有式I所示結構：
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：王芳宇，譚瀟，王德平，嚴加林，何麗芳，周冬升，李玉林，
申請(專利權)人：衡陽師范學院，
類型：發明
國別省市：湖南;43
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