一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝制造技術

本發明專利技術公開了一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝，步驟1、將以下原料：起始原料-1、10％鈀碳、無水甲醇和甲酸銨在反應容器中混合，反應得到中間體-1；步驟2、將所述步驟1制備得到的所述中間體-1溶于無水乙醇中，加入起始原料-2，在20～50℃的反應溫度下反應；反應完畢后將反應液經過純化得到中間體-2粗品；所述中間體-2粗品經過精制得到中間體-2精制品；步驟3、將所述步驟2所述中間體-2精制品用無水乙醇加熱回流溶清，滴加枸櫞酸水溶液，在50～90℃下繼續反應；然后緩慢降溫至20～45℃，攪拌析晶；過濾晶體，用乙醇洗滌，40～60℃下減壓干燥得白色的枸櫞酸托法替布粗品。本發明專利技術化學合成方法的路線更加合理，其反應條件更加溫和。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術醫藥，具體地，涉及一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝。
技術介紹
枸櫞酸托法替布的化合物專利W02001/042246,于2000. 10. 23申請，其中公布的 合成路線如下：化合物專利W02001/042246,申請日期：2000. 10. 23 枸櫞酸托法替布合成路線 該化合物專利路線，工藝穩定，原料易得，試劑價格也便宜。但是起始原料-1的合 成（第一步的反應）時間較長，而且收率低。因此，需要尋找一種收率高且適合工業化生產 的枸櫞酸托法替布新型合成工藝。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝。本專利技術 的合成工藝簡化了操作，提高了最終產品的收率，是適合工業化生產的枸櫞酸托法替布的 新型合成工藝。 本專利技術解決上述技術問題所采用的技術方案是： -種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝，包括以下步驟： 步驟1、將以下原料：起始原料-1、10%鈀碳、無水甲醇和甲酸銨在反應容器中混 合，反應得到中間體-1 ;所述起始原料-1為N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基-1-芐基-3-哌 啶基）-7H-吡咯并嘧啶-4-胺。 步驟2、將所述步驟1制備得到的所述中間體-1溶于無水乙醇中，加入起始原 料-2,在20~50°C的反應溫度下反應；反應完畢后將反應液經過純化得到中間體-2粗品； 所述中間體-2粗品經過精制得到中間體_2精制品；所述起始原料-2為氰基乙酸N-羥基 丁二酰亞胺酯； 步驟3、將所述步驟2所述中間體-2精制品用無水乙醇加熱回流溶清，滴加枸櫞酸 水溶液，在50~90°C下繼續反應；然后緩慢降溫至20~45°C，攪拌析晶；過濾晶體，用乙醇 洗滌，40~60°C下減壓干燥得白色的枸櫞酸托法替布粗品。 進一步的，所述步驟1中，所述4種原料按照一定的順序加入。進一步的，所述步 驟1中，將起始原料-1和10 %鈀碳加入反應容器中，再加入無水甲醇攪拌分散，再加入甲酸 銨；混合；升溫至回流，經過一段反應時間后反應得到中間體-1。進一步的，所述步驟1所 述反應時間為1~24小時。進一步的，所述步驟1所述反應時間為1~10小時。進一步 的，所述步驟1所述反應時間為1~5小時。更進一步的，所述步驟1所述反應時間為1、2、 3、4、或者5小時。 進一步的，所述步驟1中，所述原料按照一定投料比加入。進一步的，所述起始原 料-1 :所述10%鈀碳的投料質量比為1:0. 1~0. 5 ;所述起始原料-1 :所述甲酸銨的投料 摩爾比為1 :1~5。 進一步的，所述起始原料-1 :所述10%鈀碳的投料質量比為1:0. 1~0. 3 ;所述起 始原料-1 :所述甲酸銨的投料摩爾比為1 :1。 進一步的，所述起始原料-1 :所述10%鈀碳的投料質量比為1:0. 3~0. 5;所述起 始原料-1 :所述甲酸銨的投料摩爾比為1 :1。 進一步的，所述起始原料-1 :所述10%鈀碳的投料質量比為1:0. 3 ;所述起始原 料-1 :所述甲酸銨的投料摩爾比為1 :4。 進一步地，所述步驟2中，反應溫度為20~30 °C、30~40 °C或者40~50 °C。進一步地，所述步驟2中，反應溫度為20~30°C，具體可以為20~25°C或者25~ 30°C。具體地，所述步驟2中，所述反應溫度可以為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者 3(TC〇 進一步地，所述步驟2中，反應溫度為30~40°C，具體可以為20~25°C或者25~ 30°C。具體地，所述步驟2中，所述反應溫度可以為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者 3(TC〇進一步地，所述步驟2中，反應溫度為40~50°C，具體可以為20~25°C或者25~ 30°C。具體地，所述步驟2中，所述反應溫度可以為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者 3(TC〇 進一步地，所述步驟2中，所述中間體-1:起始原料-2的投料摩爾比為1 :1~ 1. 3。進一步地，所述中間體-1 :起始原料-2的投料摩爾比為1 :1~1. 2。進一步地，所述 中間體-1 :起始原料-2的投料摩爾比為1 :1~1. 1。 進一步地，所述步驟2中，所述純化的具體步驟為：將所述步驟2中反應后的反應 液減壓濃縮至無溶劑蒸出，殘留物用二氯甲烷溶解，依次用氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗 滌，有機相用無水硫酸鈉干燥再經減壓濃縮得泡沫狀固體，即為中間體-2粗品。 進一步地，所述步驟2中，所述中間體-2粗品的精制步驟為：將中間體-2粗品溶 于二氯甲烷中，取柱層析硅膠裝柱，將樣品濕法上樣之硅膠柱上，靜置；用乙酸乙酯洗脫， TLC檢測；收集洗出液，濃縮得中間體-2精制品。 進一步地，所述步驟2中，所述中間體-2粗品的精制步驟中，所述中間體-2:柱層 析硅膠的質量比為1 :5~15。進一步地，所述中間體-2粗品的精制步驟中，所述中間體-2 : 柱層析硅膠的質量比為1 :5~10。進一步地，所述中間體-2粗品的精制步驟中，所述中間 體-2 :柱層析硅膠的質量比為1 :5。 進一步地，所述步驟2中，所述中間體-2粗品經過精制后得到的所述中間體-2精 制品中的所述中間體-2的純度為90%~98%。 進一步地，所述步驟3中，所述滴加的枸櫞酸水溶液中枸櫞酸濃度為0. 3~0. 5g/ ml。進一步地，所述滴加的枸橡酸水溶液中枸橡酸濃度為0. 3~0. 4g/ml。進一步地，所述 滴加的枸櫞酸水溶液中枸櫞酸濃度為〇. 4~0. 5g/ml。 在一個實施方案中，本專利技術一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝還包括步驟4,將 所述步驟3制備得到的枸櫞酸托法替布粗品用溶劑加熱至50~90°C溶清，繼續在50~ 90°C下攪拌1~10小時；然后緩慢降溫至25~50°C，攪拌析晶6~24小時；過濾晶體，用 乙醇洗滌，40~60°C下減壓干燥得白色的枸櫞酸托法替布成品。所述步驟4所述溶劑為由 乙醇、異丙醇或正丁醇所形成的質量濃度為30~49%的水溶液中的至少一種。進一步的， 所述步驟4所述溶劑為由乙醇、異丙醇或正丁醇所形成的質量濃度為30~35%的水溶液中 的至少一種。進一步的，所述步驟4所述溶劑為由乙醇、異丙醇或正丁醇所形成的質量濃度 為35~40%的水溶液中的至少一種。進一步的，所述步驟4所述溶劑為由乙醇、異丙醇或 正丁醇所形成的質量濃度為40~49%的水溶液中的至少一種。進一步的，所述步驟4所述溶劑為由乙醇形成的質量濃度為30 %、31 %、32 %、 33%,34%,35%,36%,37%,38%,39%A0%A1%A2%A3%A4：%A5%A6%A7%, 48%、或者49 %的水溶液。 進一步的，所述步驟4所述溶劑為由異丙醇所形成的質量濃度為30%、31%、 32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41 %、42%、43%、44%、45%、46%、 47 %、48 %、或者49 %的水溶液。 進一步的，所述步驟4所述溶劑為正丁醇所形成的質量濃度為30%、31%、32%、 33%,34%,35%,36%,37%,38%,39%A0%A1%A2%A3%A4：%A5%A6%A7%, 48%、或者49 %本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：步驟1、將以下原料：起始原料?1、10％鈀碳、無水甲醇和甲酸銨在反應容器中混合，反應得到中間體?1；步驟2、將所述步驟1制備得到的所述中間體?1溶于無水乙醇中，加入起始原料?2，在20～50℃的反應溫度下反應；反應完畢后將反應液經過純化得到中間體?2粗品；所述中間體?2粗品經過精制得到中間體?2精制品；步驟3、將所述步驟2所述中間體?2精制品用無水乙醇加熱回流溶清，滴加枸櫞酸水溶液，在50～90℃下繼續反應；然后緩慢降溫至20～45℃，攪拌析晶；過濾晶體，用乙醇洗滌，40～60℃下減壓干燥得白色的枸櫞酸托法替布粗品。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：王騰峰，呂波，孫卓亞，張旭，胡艷嬪，
申請(專利權)人：寧波立華制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江;33