一種制備索利霉素的方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了一種制備索利霉素的新方法，與現(xiàn)有技術(shù)的索利霉素制備工藝相比，本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)設(shè)計(jì)的合成工藝有效地減少了副反應(yīng)的發(fā)生，避免了危險(xiǎn)有毒的操作步驟，提高了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，從而降低了生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備索利霉素的新方法。
技術(shù)介紹
索利霉素（英文名稱(chēng)Solithromycin)是Cempra制藥公司開(kāi)發(fā)的下一代大環(huán)內(nèi)酯 類(lèi)抗生素藥物，用于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP)，目前處于關(guān)鍵的III期臨床試驗(yàn) 中，還可以應(yīng)用于慢性阻塞性肺疾病（C0PD)、細(xì)菌性肺炎和一些感染治療。索利霉素是進(jìn)入 臨床的第一個(gè)含氟取代的大環(huán)內(nèi)酯藥物。美國(guó)化學(xué)文摘號(hào)為（CAS:760981-83-7)，具有以 下式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)： 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W02009055557公開(kāi)了 一條以克拉霉素為起始原料制備索利霉素I 的合成路線，如路線1所示，克拉霉素先通過(guò)酰基（如苯甲酰基Bz)保護(hù)糖羥基，再與具有 空間位阻的羥基活化劑羰基二咪唑（⑶I)反應(yīng)生成中間體CL-1 ;然后與疊氮丁胺生成含疊 氮的噁唑環(huán)中間體CL-2 ;在酸性條件下脫除其中一個(gè)糖基，形成中間體CL-3 ;接著使用氧 化劑將脫除糖基后形成的羥基氧化，形成中間體CL-4 ;然后通過(guò)氟化反應(yīng)在鄰位進(jìn)行F取 代，形成中間體CL-5;最后與芳香炔形成三氮唑，并且脫去糖羥基保護(hù)，形成目標(biāo)物索利霉 素。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W02010048599對(duì)該路線1進(jìn)行了一定的調(diào)整，在從CL-1制備CL-2過(guò)程 中，采用4-氨基丁醇為原料，然后將羥基轉(zhuǎn)化疊氮基團(tuán)，再按原路線反應(yīng)。該路線反應(yīng)步驟 長(zhǎng)，對(duì)含疊氮中間體進(jìn)行脫糖、氧化等反應(yīng)都是危險(xiǎn)操作，因?yàn)榀B氮化合物都是容易爆炸且 有毒的化合物；同時(shí)，疊氮中間體與炔類(lèi)通過(guò)關(guān)環(huán)來(lái)產(chǎn)生五元環(huán)三氮唑的步驟中副反應(yīng)較 多。國(guó)際申請(qǐng)W02014145210為了減少反應(yīng)步驟，對(duì)上述路線進(jìn)行了優(yōu)化，如路線2所 示，其采用了直接引入自帶側(cè)鏈五元環(huán)三氮唑的原料的方式。具體的合成步驟包括由克拉 霉素制備中間體CL-1，然后與五元環(huán)三氮唑側(cè)鏈對(duì)接，形成噁唑環(huán)中間體（其中CP為氨基、 保護(hù)氨基、或者硝基），再依次經(jīng)過(guò)脫糖、氧化、氟化等步驟，最后根據(jù)CP基團(tuán)采取相應(yīng)的方 法使其形成氨基，得到索利霉素I。該路線2雖然無(wú)需引入疊氮基、再與炔進(jìn)行關(guān)環(huán)的步驟， 減少了反應(yīng)步驟，但是隨著反應(yīng)原料及部分中間體分子量的加大，降低了反應(yīng)原料及部分 中間體在有機(jī)反應(yīng)中的溶解度，影響了反應(yīng)后處理，而且側(cè)鏈五元環(huán)三氮唑需要經(jīng)受脫糖、 氧化等步驟，容易產(chǎn)生較多的副反應(yīng)。 廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司在專(zhuān)利CN104650166則公開(kāi)了另一條路線，采用先脫糖 氧化后制備得到的中間體II，然后采用先前五元環(huán)三氮唑側(cè)鏈對(duì)接形成噁唑環(huán)，最后氟代 形成目標(biāo)化合物。該路線避免了側(cè)鏈五元環(huán)三氮唑經(jīng)受脫糖、氧化步驟，因而減少了副反應(yīng) 的發(fā)生。但是由于脫糖、氧化后的化合物中間體II比中間體CL-1溶解度差，導(dǎo)致反應(yīng)困 難，轉(zhuǎn)化率低；而且，裸露氨基在脫保護(hù)的時(shí)候，會(huì)產(chǎn)生酰基迀移雜質(zhì)，難以工業(yè)化生產(chǎn)索利 霉素。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為了減少上述索利霉素合成路線中的危險(xiǎn)或毒害操作步驟，減少副反應(yīng)的發(fā)生， 提高反應(yīng)效率，從而降低生產(chǎn)成本，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，本專(zhuān)利技術(shù)開(kāi)發(fā)出一條新的合成路線。 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種制備索利霉素的新方案。具體為： -種制備式I所示索利霉素的方法一，包括如下步驟： 步驟1，在有機(jī)溶劑中使中間體II與丁胺衍生物VII反應(yīng)，形成噁唑環(huán)中間體 III， 其中R為疊氮基或者羥基， 優(yōu)選地，步驟1在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙腈、N，N_二 甲氨基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、甲苯中的一種或者兩種以上混合物； 反應(yīng)溶劑用量為溶劑（mL):中間體II重量（g) = 5~30:1 ; 中間體II與丁胺衍生物VII的摩爾比為1:1~2 ; 步驟1的反應(yīng)溫度范圍為0~100°C; 步驟1的反應(yīng)可以在有機(jī)堿促進(jìn)下進(jìn)行，所述的有機(jī)堿選自1，8-二氮雜二環(huán) i^一碳-7-烯（DBU)、二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、N，N-二甲基吡啶胺（DMAP)、三亞乙基二胺 (DABC0)、1，5-二氮雜雙環(huán)-5_壬烯（DBN)中的一種或者兩種以上混合物； 當(dāng)R為疊氮基時(shí)，噁唑環(huán)中間體III即為下述的噁唑環(huán)中間體Ilia;當(dāng)R為羥基 時(shí)，需進(jìn)一步將羥基經(jīng)過(guò)磺化反應(yīng)、疊氮反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)榀B氮基，最終形成中間體Ilia，其中 磺化反應(yīng)形成磺酸酯，私為C1-C6脂肪烷烴基、芳香基，更優(yōu)選所述脂肪烷烴基為甲基、乙 基、丙基、或者異丙基，芳香基為苯基、對(duì)甲基苯基；疊氮反應(yīng)采用疊氮化鈉將磺酸基轉(zhuǎn)化為 疊氮基，最終形成中間體Ilia; 步驟2,使中間體Ilia進(jìn)行氟代反應(yīng)，得到中間體IV， 優(yōu)選地，氟代反應(yīng)使用的氟代試劑選自N-氟代雙苯磺酰胺（NFSI)、N_氟-苯二磺 酰胺（NF0BS)、1-氟-4-羥基1，4_二氮二環(huán)辛烷雙四氫硼酸鹽（NFTh)等親電氟 化劑。 步驟2的反應(yīng)在-78~30 °C溫度下進(jìn)行。 其中步驟2中使用的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、1，4-二氧六 環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等中的一種或者兩種以上混合物。具體的有 機(jī)溶劑也可以是本領(lǐng)域人員能夠輕易完成本專(zhuān)利技術(shù)的其他有機(jī)溶劑，并不局限于此。 步驟2的反應(yīng)可以在堿促進(jìn)下進(jìn)行，所述的堿為無(wú)機(jī)堿，可以選自碳酸鉀、碳酸氫 鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉中的一種或者兩種以上 混合物。實(shí)現(xiàn)本方案的堿也可以是本領(lǐng)域人員能夠輕易完成本專(zhuān)利技術(shù)的其他堿，并不局限于 此。 步驟3,中間體IV與3-氨基苯乙炔VI進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，形成三氮唑中間體V， 該閉環(huán)反應(yīng)可以在金屬催化劑催化下反應(yīng)，所述的金屬催化劑選自碘化亞酮、氯 化亞酮、或者它們的混合物。 步驟3的反應(yīng)在0~100°C溫度下進(jìn)行。 步驟3的閉環(huán)反應(yīng)在有機(jī)溶劑體系中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑選自乙腈、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、1，4-二氧六環(huán)中的一種或者兩種以上混合物。有機(jī) 溶劑也可以是本領(lǐng)域人員能夠輕易完成本專(zhuān)利技術(shù)的其他有機(jī)溶劑，并不局限于此。 步驟3的閉環(huán)反應(yīng)可以在堿的促進(jìn)下進(jìn)行，所述的堿可以為有機(jī)堿，選自三乙胺、 二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU)、吡啶等中的一種或者兩種以上混合 物，實(shí)現(xiàn)本方案的堿也可以是本領(lǐng)域人員能夠輕易完成本專(zhuān)利技術(shù)的其他堿，并不局限于此。 步驟4,中間體V進(jìn)行脫羥基保護(hù)，得到索利霉素I。 步驟4的脫羥基保護(hù)是指脫除糖單元上的酰基保護(hù)，可以采取常規(guī)的脫糖羥基保 護(hù)的方案，其中一種方案是將中間體V置于醇類(lèi)溶劑中，在室溫至回流條件下即可脫去酰 基保護(hù)得到索利霉素I，所述的醇類(lèi)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇中的一種 或者兩種以上混合物。 上述步驟1中使用的反應(yīng)原料中間體II是通過(guò)如下步驟合成的：以克拉霉素為起 始物料，對(duì)糖羥基進(jìn)行酰基保護(hù)，所述的酰基為苯甲酰；然后在酸性條件下脫去一糖單元； 在三光氣或者光氣作用下，保護(hù)雙羥基，形成碳酸酯；然后氧化羥基形成羰基，氧化反應(yīng)可 以采用氯鉻酸吡啶鹽（PCC)或者斯文氧化來(lái)實(shí)現(xiàn)；最后在羰基二咪唑（CDI)的作用下形成 化合物II，合成路線如下所示： 專(zhuān)利技術(shù)人驚奇地發(fā)現(xiàn)，上述制備索利霉素I的方法中，步驟3的閉環(huán)反應(yīng)和步驟4的 脫羥基保護(hù)反應(yīng)可以顛倒順序，即可以先對(duì)中間體IV進(jìn)行脫糖羥基保護(hù)反應(yīng)、然后再本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種制備式I所示索利霉素的方法，包括如下步驟：步驟1，使中間體II與丁胺衍生物VII反應(yīng)，形成噁唑環(huán)中間體III，其中R為疊氮基或者羥基，當(dāng)R為疊氮基時(shí)，噁唑環(huán)中間體III即為下述的噁唑環(huán)中間體IIIa；當(dāng)R為羥基時(shí)，需進(jìn)一步將羥基經(jīng)過(guò)磺化反應(yīng)、疊氮反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)榀B氮基，最終形成中間體IIIa，其中磺化反應(yīng)形成磺酸酯，R3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、對(duì)甲基苯基；疊氮反應(yīng)采用疊氮化鈉將磺酸基轉(zhuǎn)化為疊氮基，最終形成中間體IIIa；步驟2，使中間體IIIa進(jìn)行氟代反應(yīng)，得到中間體IV；步驟3，中間體IV與3?氨基苯乙炔VI進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，形成三氮唑中間體V；步驟4，中間體V進(jìn)行脫羥基保護(hù)，得到索利霉素I，

【技術(shù)特征摘要】

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐輝，鄭飛，張濤，黃悅，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：浙江京新藥業(yè)股份有限公司，上海京新生物醫(yī)藥有限公司，上虞京新藥業(yè)有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：浙江;33