本發(fā)明專利技術(shù)提供一種了具有葉酸靶向pH-還原雙重響應(yīng)的抗腫瘤活性的兩親性嵌段共聚物；是將功能化的二硫單體，酸刺激響應(yīng)的甲氧基聚乙二醇，功能化的葉酸通過(guò)RAFT聚合形成一種生物相容良好的高分子嵌段共聚物-二硫單體-酸性PEG-葉酸共聚物。該共聚物具有pH和還原雙重刺激響應(yīng)，且?guī)в腥~酸主動(dòng)靶向的聚合物載藥膠束，能夠有效的在靶向位點(diǎn)釋放阿霉素。這種智能響應(yīng)性的膠束有低的細(xì)胞毒性，可生物降解，具有恰當(dāng)?shù)妮d藥水平，能夠促進(jìn)大量的藥物更快的在腫瘤組織部位堆積，不僅能在酸性的細(xì)胞質(zhì)之間，也能在高的還原性的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)作用，因此，作為藥物載體在制備抗腫瘤藥物中具有很好的應(yīng)用前景。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于高分子化學(xué)領(lǐng)域，設(shè)及一種具有葉酸祀向抑和還原雙重響應(yīng)的抗腫 瘤活性的兩親嵌段聚合物一一（甲基丙締酷二硫乙醇-Ξ甲氧基苯甲酸）-腺鍵-聚乙二 醇-聚葉酸；本專利技術(shù)同時(shí)還設(shè)及該兩親性嵌段共聚物的制備和作為藥物載體在制備抗腫瘤 藥中的應(yīng)用，屬于高分子化學(xué)領(lǐng)域和生物醫(yī)藥應(yīng)用
技術(shù)介紹
癌癥已經(jīng)成為人類健康的主要威脅之一，且呈明顯上升趨勢(shì)。現(xiàn)今治療癌癥的主 要方法包括放療、化療、手術(shù)療法和基因療法。其中放療和化療是極其重要的非手術(shù)療法， 但是放療和化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷。 甲氧基聚乙二醇（PEG)是一種高分子藥物載體，具有良好的生物相容性，不僅能夠 降低藥物的毒副作用，減少抗藥性，提高藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，同時(shí)增加藥物在腫瘤部位的 富集，使藥效得到更好的發(fā)揮等特點(diǎn)，被作為腫瘤祀向藥物載體已應(yīng)用于臨床。PEG的其結(jié) 構(gòu)式如下： 葉酸是一種很重要的能祀向到特定的細(xì)胞膜并通過(guò)該細(xì)胞膜表面的葉酸受體使 得膠束納米微粒內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞溶酶體。葉酸修飾的納米載藥系統(tǒng)主要是將藥物輸送到腫 瘤細(xì)胞，如宮頸癌、子宮內(nèi)膜、直腸癌、乳腺癌、肺癌、腎細(xì)胞癌、腦轉(zhuǎn)移上皮癌和神經(jīng)內(nèi)分泌 癌。此外，葉酸價(jià)格低、容易與載體偶聯(lián)、容易生產(chǎn)和儲(chǔ)存。因此，葉酸是應(yīng)用較為廣泛的祀 向分子在抗腫瘤方面，其結(jié)構(gòu)是如下：[000引因此，將水溶性好的甲氧基聚乙二醇（PEG)、功能化的葉酸與功能化的雙（2-徑基 乙基）二硫酸通過(guò)一定的方式形成共聚物，使其抗腫瘤活性進(jìn)行疊加，W促進(jìn)聚合物對(duì)腫瘤 的抑制作用，同時(shí)體現(xiàn)出良好的生物相溶性，W減少對(duì)正常組織的傷害，有望為抗癌領(lǐng)域提 供了更多的選擇。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種具有葉酸祀向抑-還原雙重響應(yīng)的抗腫瘤活性的兩親 性嵌段聚合物； 本專利技術(shù)的另一目的是提供一種上述兩親性嵌段聚合物的制備方方法； 本專利技術(shù)還有一個(gè)目的，就是提供該兩親性嵌段聚合物作為抗腫瘤藥物載體的應(yīng)用。 -、具有葉酸祀向抑-還原雙重響應(yīng)的抗腫瘤活性的兩親性嵌段聚合物的結(jié)構(gòu) 本專利技術(shù)具有葉酸祀向抑-還原雙重響應(yīng)的抗腫瘤活性的兩親性嵌段聚合物，是將功能 化的二硫單體，酸刺激響應(yīng)的甲氧基聚乙二醇，功能化的葉酸通過(guò)RAFT聚合形成一種生物 相容良好的高分子嵌段共聚物一一二硫單體-酸性PEG-葉酸共聚物，其結(jié)構(gòu)如下：式中，m=42~44mol%，n=40~39mol%，0=18~17mol%;數(shù)均分子量Mn=l. 38 X 1〇4~1. 42 X 1〇4，Mw/Mn=l. 14~1. 16。 本專利技術(shù)的聚合物將Ξ甲氧基苯甲酸和修飾了的葉酸，酸響應(yīng)性的甲氧基聚乙二醇 的抗腫瘤活性進(jìn)行疊加，進(jìn)一步促進(jìn)了對(duì)腫瘤的抑制作用；嵌段共聚物中的二硫鍵使得藥 物載體到達(dá)腫瘤祀向部位之后載體釋放出小分子藥物阿霉素，運(yùn)不僅降低了藥物毒性，還 能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)智能釋放抗癌藥物；祀向分子葉酸，使得藥物能夠更好地識(shí)別腫瘤細(xì)胞； 高分子載體甲氧基聚乙二醇，使共聚物體現(xiàn)出良好的生物相溶性，從而減少了對(duì)正常組織 的傷害，所W在制備抗腫瘤藥物方面具有很好的應(yīng)用前景。 二、具有葉酸祀向抑-還原雙重響應(yīng)的抗腫瘤活性的兩親性嵌段聚合物的制備 本專利技術(shù)具有葉酸祀向抑-還原雙重響應(yīng)的抗腫瘤活性的兩親性嵌段聚合物的制備，包 括W下工藝步驟： (1)化合物￡的制備：W二氯甲燒為溶劑，Ξ乙胺作為縛酸劑，雙（2-徑基乙基）二硫酸 與甲基丙締酷氯為反應(yīng)底物，于0~5°C反應(yīng)20~24小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，用抑等于8. 0的憐酸 緩沖溶液洗涂反應(yīng)液，無(wú)水硫酸鋼干燥，硅膠柱層析分離純化，得無(wú)色油狀液體即為化合物 I;其結(jié)構(gòu)式為：雙（2-徑基乙基）二硫酸與甲基丙締酷氯的摩爾比為1:1. 5~1:2. 0己乙胺與雙（2-徑 基乙基）二硫酸的摩爾比為2. 2:1~2. 5:1。 (2)化合物產(chǎn)的制備：w二氯甲燒為溶劑，w4-二甲基氨基化晚為催化劑，N，N-二 環(huán)己基碳二亞胺為活化劑，使化合物?與3, 4, 5-Ξ甲氧基苯甲酸于0~5Γ反應(yīng)20~24小時(shí)； 過(guò)濾，旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜柱純化，得到白色固體化合物姥；其結(jié)構(gòu)式為：化合物i與3, 4, 5-Ξ甲氧基苯甲酸的摩爾比為1:5~1:5. 2 ;化合物i與活化劑Ν，Ν-二 環(huán)己基碳二亞胺的摩爾比為1:3~1:3.5 ;化合物i:與催化劑4-二甲氨基化晚的摩爾比為 1:0. 9~1:1. 1。 (3)化合物議的制備：在二氯甲燒/四氨巧喃的混合溶劑中，WN，N-二環(huán)己基碳 二亞胺（DCC)為活化劑，4-二甲氨基化晚（DMAP)為催化劑，甲氧基聚乙二醇和4-甲醒基苯 甲酸溶于0~5°C反應(yīng)20-24小時(shí)進(jìn)濾，用乙酸沉淀，真空干燥，得到的白色固體即為化合物 懸；其結(jié)構(gòu)式為：甲氧基聚乙二醇陽(yáng)G與4-醒基苯甲酸的摩爾比為1:3~1:3. 2 ;甲氧基聚乙二醇陽(yáng)G與 活化劑N，N-二環(huán)己基碳二亞胺的摩爾比為1:3~1:3. 2 ;甲氧基聚乙二醇陽(yáng)G與催化劑4-二 甲氨基化晚的摩爾比為1:0. 9~1:1. 1 ;二氯甲燒/四氨巧喃的混合溶劑中，二氯甲燒與四氨 巧喃的體積比為1:1~1:2。 (4)化合物W的制備乙醇為溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物鐘與2-徑乙基阱在 30~40°C避光反應(yīng)45~5化，反應(yīng)結(jié)束后除去溶劑，所得固體用乙酸洗涂純化，干燥，得到白色 固體為化合物緣；其結(jié)構(gòu)式為：所述化合物議與2-徑乙基阱的摩爾比為1:5~1:5. 2。[001引（5)化合物教的制備：W二氯甲燒為溶劑，Ξ乙胺為催化劑，化合物If與甲基丙締 酷氯于0~5°C反應(yīng)20-24小時(shí)；反應(yīng)完全后，用抑等于8. 0的憐酸緩沖溶液和蒸饋水洗涂， 無(wú)水硫酸鋼干燥，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜柱純化，得化合物職；其結(jié)構(gòu)式為：所述化合物據(jù)與甲基丙締酷氯的摩爾比為1:1. 5~1:2. 0 ;催化劑Ξ乙胺與化合物纖 的摩爾比為2. 2:1~2. 5:1。 (6)化合物複I:的制備：二甲基亞諷為溶劑，N，N-二環(huán)己基碳二亞胺為活化劑，4-二 甲氨基化晚為催化劑，使葉酸與締丙基胺于室溫反應(yīng)20~24小時(shí)，過(guò)濾，濾液用乙酸乙醋沉 淀，干燥，得黃色固體即化合物管?;其結(jié)構(gòu)式為：葉酸與締丙基胺的摩爾比為1:2~1:2.5 ;葉酸與二環(huán)己基碳二亞胺的摩爾比為 1:1. 0~1:1. 5 ;葉酸與催化劑4-二甲氨基化晚的摩爾比為1:2~1:2. 5。 (7)化合物νπ的制備二甲基亞諷為溶劑，偶氮二異下臘為引發(fā)劑，RAFT試 劑作用，55~65Γ下，化合物i自身聚合20~24小時(shí)；加入化合物V的DMS0溶液，繼續(xù)反應(yīng) 20~24小時(shí)，用乙酸乙醋沉淀，干燥，得化合物養(yǎng)i;其結(jié)構(gòu)式為：所述RAFT試劑為2-(十二烷基Ξ硫代碳酸醋基）-2-甲基丙酸，其結(jié)構(gòu)式為：RAFT試劑與化合物塗的摩爾比為1:15~1:15. 5 ;引發(fā)劑偶氮二異下臘的用量為化合物i、化合物繫質(zhì)量總和的5%~10% ;化合物II與化合物V的摩爾比為2:1~2. 3:1。 (8)目標(biāo)化合物YII!的制備二甲基亞諷為溶劑，偶氮二異下臘為引發(fā)劑，RAFT 試劑作用下，化合物猶I和化合物鎌于55-65Γ聚合20-24小時(shí)，產(chǎn)物用乙酸乙醋沉淀，干 燥，得黃色聚合產(chǎn)物即為目標(biāo)化合物獲凝:。其結(jié)構(gòu)式如下：引發(fā)劑偶氮二異下臘本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種具有葉酸靶向pH?還原雙重響應(yīng)的抗腫瘤活性的兩親嵌段聚合物，其結(jié)構(gòu)如下：式中：m=42~44mol%，n=39~40mol%，o=17~18mol%；數(shù)均分子量Mn=1.38×104~1.42×104，Mw/Mn=1.14~1.16。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：袁建超，宋開(kāi)潤(rùn)，駱雯博，張丹華，馬敏，苑瑩芝，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：西北師范大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：甘肅;62
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