查爾酮類化合物的抗腫瘤用途制造技術

本發明專利技術公開了式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示查爾酮類化合物、或其順式異構體、或其藥學上的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。本發明專利技術還公開了一種藥物組合物，它是以本發明專利技術提供的查爾酮類化合物、或其順式異構體、或其藥學上可接受的鹽為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備而成的制劑。本發明專利技術的查爾酮類化合物，能夠抑制腫瘤細胞增殖，尤其對肺癌，更具體的是非小細胞肺癌中的肺腺癌，療效確切，具有良好臨床應用前景。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術設及查爾酬類化合物的抗腫瘤用途。
技術介紹
肺癌是發病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。 在所有肺癌中，80 %W上為非小細胞肺癌。 肺腺癌是非小細胞肺癌中主要的病理類型之一，較容易發生于女性及不抽煙者。 起源于支氣管粘膜上皮，少數起源于大支氣管的粘液腺。發病率比鱗癌和未分化癌低，發病 年齡較小，女性相對多見。多數腺癌起源于較小的支氣管，為周圍型肺癌。 肺癌的病因至今尚不完全明確，吸煙、職業和環境接觸、電離福射、既往肺部慢性 感染、遺傳、大氣污染等都被認為是發生肺癌的高危因素。
技術實現思路
本專利技術提供了式（I)或式（II)所示查爾酬類化合物、或其順式異構體、或其藥 學上的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途： 其中，Ri~R12分別獨立地選自氨、徑基或甲氧基，且Ri。~R12不同時為甲氧基。 優選地，在式（I)中，Ri選自氨，R2選自甲氧基，Rs選自氨，R4~Re分別獨立地 選自氨、徑基或甲氧基；在式（II)中，R,~Rg均選自甲氧基，Ri。~Ri2分別獨立地選自氨、 徑基或甲氧基，且Ri。~R12不同時為甲氧基。 進一步優選地，在式（I)中，Ri選自氨，R2選自甲氧基，R3選自氨，R4選自氨、美圣 基或甲氧基，Rs選自徑基，Re選自氨、徑基或甲氧基；或者，Ri選自氨，R2選自甲氧基，Rs選 自氨，R4選自氨、徑基或甲氧基，R5選自甲氧基，Re選自氨、徑基或甲氧基。 更進一步優選地，所述查爾酬類化合物為如下之一： 進一步地，所述抗腫瘤藥物是治療肺癌的藥物；更進一步地，所述治療肺癌的藥物 是治療非小細胞肺癌的藥物；更進一步地，所述治療非小細胞肺癌的藥物是治療肺腺癌的 藥物。 本專利技術還提供了一種藥物組合物，它是W前述化合物、或其順式異構體、或其藥學 上可接受的鹽為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備而成的制劑。本專利技術還提供了前 述藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。 其中，所述抗腫瘤藥物是治療肺癌的藥物；優選地，所述治療肺癌的藥物是治療非 小細胞肺癌的藥物；更優選地是治療肺腺癌的藥物。 所述"前述化合物"包括式（I)或式（II)所示的查爾酬類化合物，也包括更具 體的化合物1-5中的任一種 抗腫瘤活性試驗證明，本專利技術的查爾酬類化合物，尤其是化合物1、2、3、4、5,能夠 抑制腫瘤細胞增殖，尤其對肺癌，更具體的是非小細胞肺癌中的肺腺癌，療效確切，具有良 好臨床應用前景。 顯然，根據本專利技術的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本專利技術上述基本技術思想前提下，還可W做出其它多種形式的修改、替換或變更。W下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本專利技術的上述內容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本專利技術上述主題的范圍僅限于W下的實例。凡基于本專利技術上述內容 所實現的技術均屬于本專利技術的范圍。【具體實施方式】 實施例1化合物1的合成、純化、結構鑒定和藥理活性測定 (1)實驗材料： 陽02U ①試劑 2' ,4'-二甲氧基苯乙酬（98%，100g，Alfa試劑公司）； 陽02；3] 4-徑基苯甲醒（99%，25g，阿達瑪斯試劑公司）； 氨氧化鐘（成都科龍化工試劑廠）； 95 %乙醇（成都科龍化工試劑廠）； 甲醇（成都科龍化工試劑廠）；二氯甲燒（成都科龍化工試劑廠）； 二甲基亞諷（DMSO)(成都科龍化工試劑廠）； 二甲基亞諷（色譜級）（Sigma公司）； 1640培養基、胎牛血清曲clone公司生產）； 膜蛋白酶（Gibco公司）； MTT(Amresco公司）； 所用其它試劑均為分析純。 ②實驗儀器HWCL-1恒溫磁力攬拌浴（鄭州長城科工貿有限公司）； WatersSynaptGzHDMS高分辨飛行時間質譜（美國Waters); 化址er-AV-GOO核磁共振儀（瑞:t化址er); BP211D十萬分之一電子天平（瑞±Sartorius); R-210旋轉蒸發器（瑞±腳邸1); DZG-6050型真空干燥箱（上海森信）；酶標儀（Thermo3001，ThermoFisherScientific公司）；[00創 電子天平（ESJ120-4型，沈陽龍騰電子稱量儀器有限公司）； 超凈臺（MCV-BieiFOO，日本SANYO公司）； 顯微鏡（PrimoVert,AxioCamERc5s，ZEISS公司）；C〇2培養箱（皿.CP-T，上海齊欣科學儀器有限公司）。 W46] ③細胞肺癌細胞A549來源于美國ATCC公司。 |；0048] 似2 ' , 4 '-二甲氧基苯乙酬（3mmo；L)、4-徑基苯甲醒（3mmo；L)、氨氧化鐘 (15mmol)和20血95%乙醇，室溫攬拌她，加水澤滅，終止反應。將樣品蒸干后分散于二氯 甲燒-水（1:1)中，用分液漏斗萃取3次，每次2〇1^，收集二氯甲燒層，濃縮。將樣品上硅膠 柱色譜，W流動相二氯甲燒-甲醇（30 : 1)進行等度洗脫，結合薄層色譜對目標產物進行 追蹤檢測，合并含有目標產物的相同部分，回收溶劑，得到濃縮物。濃縮物再經制備薄層的 方法，W二氯甲燒：甲醇（20 : 1)為展開劑進行展開，刮板得到目標產物，采用二氯甲燒： 甲醇（3 : 1)洗脫，回收溶劑，得到化合物1(純度99. 2%，產率：75%)。 W例 餅化合物的結構數據礎NMR (600MHz，CDC!3)δ:7.73aH，d，J =9. OHz, H-6 ' )，7. 64 (IH, d, J = 16. 2Hz，H-3)，7. 47 ( 2H，d，J = 9.0Hz,H-2",6 ") ,7. 37 (IH, d, J= 16.2Hz,H-2),6.87(2H, d, J= 9. 0Hz，H-3"，5" )，6. 56(lH，dd，J = 9. 0,2. 4Hz，H-5' )，6. 50(lH，d，J = 2. 4Hz，H-3')，3. 89 (3H,s,OMe)，3. 87 (3H,s,OMe); (+)-ESIMS m/z 285.1+，307.1\ (4)抗腫瘤活性試驗 ①細胞接種 用0.25%膜酶消化對數生長期的細胞。用含10%FBS的細胞培養基培養配成單 細胞懸液。采用細胞計數板計數，將狀態良好的A549腫瘤細胞接種于96孔板，使細胞密度 為4X103個/mU每孔加入細胞懸液100 置于37°C，5%C〇2培養箱內培養2地。 ②藥物處理 每個樣品從40μg/mL開始，用培養基梯度稀釋樣品，2倍稀釋，設置5個藥物濃度， 每個濃度做復孔測試。W濃度為40、20、10、5、2. 5μg/mL每孔加藥100μ以每個濃度設3個 復孔，重復3次。陰性對照組為含有適量DMSO的培養基溶液，空白對照組為不含細胞的培 養基和溶媒。將96孔板放回培養箱，37°C作用72h。 陽〇5引③顯色及ICs。的計算 7化作用完畢后，避光條件下每孔加入MTT溶液巧g/L) 20μ以繼續溫育培養地 后，棄掉上清液，每孔加入150μLDMS0,置于搖床上慢速振搖lOmin，使甲瑣充分溶解后，用 酶標儀測量570nm波長處的0D值，按下列公式計算增殖抑制率。 細胞抑制增值率％= X100%[005引不同濃度下的抑制率計算結果如表1所示： 表1化合物1當前第1頁1 2&nb本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示查爾酮類化合物、或其順式異構體、或其藥學上的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途：其中，R1～R12分別獨立地選自氫、羥基或甲氧基,且R10～R12不同時為甲氧基。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：彭成，熊亮，周勤梅，蒙春旺，
申請(專利權)人：成都中醫藥大學，
類型：發明
國別省市：四川;51