本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種頭孢孟多酯鈉的制備方法，7-氨基頭孢烷酸、甲巰四氮唑、催化劑三氟化硼乙腈加熱攪拌反應(yīng)，冷卻后處理得到化合物1；化合物1與硅烷化劑加熱回流反應(yīng)至溶液澄清，惰性氣體保護下加入N,N-二甲基苯胺，并滴加D-(-)-O-甲?；馓宜狨Ｂ确磻?yīng)，反應(yīng)完成后,加入水水解,用碳酸氫鈉或碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0~7.5,分出有機層,水層再加入乙酸乙酯,調(diào)節(jié)pH值至0.5~1.5，得到乙酸乙酯的頭孢孟多酯酸溶液，溶液經(jīng)脫色、脫水后加入異辛酸鈉或醋酸鈉的有機溶液，結(jié)晶得到頭孢孟多酯鈉。本發(fā)明專利技術(shù)的制備工藝簡單、容易實現(xiàn)，所得產(chǎn)品色級淺，雜質(zhì)少，收率高，溶劑易于分離并回收套用，降低了生產(chǎn)成本。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體涉及。
技術(shù)介紹
頭孢孟多酯鈉又稱為頭孢羥唑，為第二代頭孢菌素，其對革蘭陰性菌、腦膜炎球 菌、厭氣梭狀芽孢桿菌、淋球菌、肺炎桿菌、大腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌及流感桿菌等作用 較強，特別是對嗜血桿菌屬頭孢孟多酯鈉最有效。臨床上頭孢孟多酯鈉主要用于敏感菌所 致的各種感染，如呼吸道感染、腎盂腎炎、膽道感染、腹膜炎、尿路感染、敗血癥及皮膚軟組 織、關(guān)節(jié)、骨等感染中。 目前頭孢孟多酯鈉的制備工藝主要包括三種合成路線：第一種是以7-氨基頭孢 烷酸為原料與活性酯合成得到頭孢孟多酯鈉；第二種是以頭孢妥侖母核為原料與活性酯反 應(yīng)得到頭孢孟多酯酸，再經(jīng)過成鹽反應(yīng)制的頭孢孟多酯鈉，傳統(tǒng)上在工藝中會用到二環(huán)己 基碳二亞胺等過敏性和毒性比較大的物質(zhì)，且總產(chǎn)率不高；第三是以頭孢妥侖母核為原料 通過?；磻?yīng)得到頭孢孟多酯鈉，反應(yīng)過程中采用混合溶劑不易回收，也有采用乙酸乙酯 進行反應(yīng)，但得到的頭孢孟多酯鈉成色不好，需要大量的活性炭脫色，增加了生產(chǎn)成本。 如申請公布號為CN102816172A，申請公布日為2012-12-12的一種頭孢孟多酯鈉 的制備工藝，其公開了 ：7_氨基頭孢烷酸、甲巰四氮唑、催化劑三氟化硼乙腈加熱攪拌反 應(yīng)，冷卻后處理得頭孢妥侖母核；頭孢妥侖母核與硅烷化劑加熱回流反應(yīng)至溶液澄清，惰性 氣體保護下低溫加入N，N-二甲基苯胺，并滴加 D-(-)-0-甲?；馓宜狨Ｂ确磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束 后萃取，有機層濃縮，脫色、過濾，重結(jié)晶得到甲?；^孢孟多酯酸；甲?；^孢孟多酯酸在 有機溶劑中溶解，脫色并過濾，濾液中加入有機酸納鹽反應(yīng)，重結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得到 頭孢孟多酯鈉。該專利申請中，在得到甲?；^孢孟多酯酸時需要進行濃縮重結(jié)晶等步驟， 在得到頭孢孟多酯鈉時又需要再進行重結(jié)晶處理，使得制備工序較為繁瑣，能耗浪費較大， 生產(chǎn)成本較高。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是提供一種生產(chǎn)成本低的頭孢孟多酯鈉的制備方法。 為解決以上技術(shù)問題，本專利技術(shù)采取如下技術(shù)方案： ，包括如下步驟： 步驟（1)、將7-氨基頭孢烷酸、甲巰四氮唑、催化劑三氟化硼乙腈在有機溶劑的存 在下加熱攪拌反應(yīng)，冷卻進行后處理，加入去離子水攪拌至渾濁，加入堿調(diào)節(jié)溶液pH 值，繼續(xù)攪拌析晶、洗滌晶體、干燥得到化合物1，其中，所述的化合物1的結(jié)構(gòu)式為：步驟（2)、將所述的化合物1在有機溶劑和硅烷化劑的存在下，加熱回流反應(yīng)至反應(yīng) 體系澄清，然后在惰性氣體保護下加入N, N-二甲基苯胺，并滴加 D-(-)-0-甲?；馓宜?酰氯反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束得到頭孢孟多酯酸的混合液，其中，所述的頭孢孟多酯酸的結(jié)構(gòu)式為：所述的制備方法還包括如下步驟： 步驟（3)、向步驟（2)所得的頭孢孟多酯酸的混合液中加入水，在10~15°C下攪拌 10~30min，然后用碳酸氫鈉溶液或碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值至5. 0~7. 5,從反應(yīng)體 系中分離出有機相進行回收，收集水相； 步驟（4)、向步驟（3)所得的水相中加入乙酸乙酯，用鹽酸或硫酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的 pH值至0. 5~1. 5,分層收集有機相，然后對所述的有機相進行脫色、脫水處理50~70min，然 后經(jīng)過濾得到濾液； 步驟（5)、向步驟（4)所得濾液中加入有機酸鈉和有機溶劑，在10~30°C下養(yǎng)晶2~5h，然 后經(jīng)過濾、洗滌、干燥得到所述的頭孢孟多酯鈉。 優(yōu)選地，步驟（3 )中，控制所述的反應(yīng)體系的pH值為6~7。 優(yōu)選地，步驟（3)中，采用質(zhì)量濃度為5~15%的碳酸氫鈉溶液或碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)所 述的pH。 優(yōu)選地，步驟（3)中，所述的水的添加量為每Ikg所述的化合物1添加5~8L所述 的水。 優(yōu)選地，步驟（4)中，所述的乙酸乙酯的添加量為每Ikg所述的化合物1添加 9~12L所述的乙酸乙酯。 優(yōu)選地，步驟（4)中，控制所述的反應(yīng)體系的pH值為0. 9~1. 2。 優(yōu)選地，步驟（4)中，采用濃度為I. 5~2. 5mol/L的鹽酸或硫酸溶液調(diào)節(jié)所述的pH。 優(yōu)選地，步驟（4)中，通過加入白鷺A活性炭和無水硫酸鎂進行所述的脫色、脫水 處理，所述的白鷺A活性炭的添加量為所述的化合物1的質(zhì)量的3~8%，所述的無水硫酸鎂 的添加量為所述的化合物1的質(zhì)量的1〇~20%。 優(yōu)選地，步驟（5)中，所述的有機酸鈉為異辛酸鈉或醋酸鈉，所述的有機溶劑為乙 醇、丙酮或甲醇。 優(yōu)選地，所述的步驟（5)的【具體實施方式】為：向步驟（4)所得濾液中加入所述的 有機酸鈉和所述的有機溶劑，在22~25°C下養(yǎng)晶2~4h，然后進行過濾、用乙酸乙酯進行洗滌 后，在40~50°C下干燥得到所述的頭孢孟多酯鈉。 優(yōu)選地，步驟（1)的【具體實施方式】為：向反應(yīng)釜中加入乙腈、所述的7-氨基頭孢 烷酸、所述的甲巰四氮唑，體系溫度降至4~6°C，然后再加入所述的三氟化硼乙腈作為催化 劑，體系升溫至28~32°C攪拌反應(yīng)2~4小時，體系冷卻至0~5°C，將體系中的溶液通過輸料 栗輸入或真空抽入另一裝有溫度為4~6°C的去離子水的反應(yīng)釜中，攪拌20~40分鐘至渾濁， 在0~5°C下滴加質(zhì)量濃度為5~15%的氨水使體系pH值為2.4~2.6,攪拌50~70分鐘，離 心甩濾得到晶體，晶體用乙腈和水體積比為7:3的混合溶液洗滌多次、水洗滌多次、丙酮 洗滌多次，把固體物粉碎，真空冷抽2~3小時后逐步升溫至35~45°C，干燥7~9小時得到所 述的化合物1。 進一步優(yōu)選地，步驟（1)中，所述的7-氨基頭孢烷酸和所述的甲巰四氮唑的投料 質(zhì)量比為2~2. 3:1。 優(yōu)選地，步驟（2)的【具體實施方式】為：向反應(yīng)釜中依次加入所述的化合物1、二 氯甲烷、六甲基二硅胺，體系加熱到35~45°C，回流攪拌反應(yīng)至體系澄清，在氮氣保護下體 系降溫至-4~-6°C，加入所述的N，N-二甲基苯胺，攪拌均勻后且在30分鐘內(nèi)滴加所述的 D-(-)-0-甲?；馓宜狨Ｂ群投燃淄榈幕旌先芤海w系在-2. 5~2. 5°C下反應(yīng)0. 5~1. 5小 時，繼續(xù)在3~6°C下反應(yīng)0. 5~1. 5小時，得到頭孢孟多酯酸的混合液。 進一步優(yōu)選地，步驟（2)中，所述的D- (_) -0-甲酰基扁桃酸酰氯的添加量為每Ikg 所述的化合物1添加〇. 5~0. 6LD-(-)-0-甲?；馓宜狨Ｂ?。 本專利技術(shù)中的原料均可市購獲得。 由于以上技術(shù)方案的實施，本專利技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點： 本專利技術(shù)通過對制備方法的改進，使得化合物1在完成?；磻?yīng)后，進行水解將頭孢孟 多酯酸以鈉鹽形式轉(zhuǎn)入水相，再用乙酸乙酯作為反轉(zhuǎn)相溶劑轉(zhuǎn)入有機相，然后與有機酸鈉 進行養(yǎng)晶反應(yīng)得到頭孢孟多酯鈉，使得制備方法簡單，工藝流程縮短，目標產(chǎn)物的純度可達 99%，色級可達1級，溶劑易于分離并回收套用，降低了生產(chǎn)成本，此外，本專利技術(shù)的制備方法 省卻了減壓濃縮和重結(jié)晶等能耗較大的純化方法，進一步降低了能耗和成產(chǎn)成本低?！揪唧w實施方式】 本專利技術(shù)的合成路線如下：下面結(jié)合具體的實施例對本專利技術(shù)做進一步詳細的說明。 實施例1 (1) 500L反應(yīng)釜中抽入184L乙腈，往反應(yīng)釜中加入28. 75kg 7-氨基頭孢烷酸和 13.5kg甲巰四氮唑，用5L乙腈沖洗釜壁，體系溫度降至5°C，再抽入132. 25L三氟化硼 乙腈作為催化劑，用5L本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種頭孢孟多酯鈉的制備方法，包括如下步驟：步驟（1）、將7??氨基頭孢烷酸、甲巰四氮唑、催化劑三氟化硼乙腈在有機溶劑的存在下加熱攪拌反應(yīng)，冷卻進行后處理，加入去離子水攪拌至渾濁，加入堿調(diào)節(jié)溶液?pH?值，繼續(xù)攪拌析晶、洗滌晶體、干燥得到化合物1，其中，所述的化合物1的結(jié)構(gòu)式為：；步驟（2）、將所述的化合物1在有機溶劑和硅烷化劑的存在下，加熱回流反應(yīng)至反應(yīng)體系澄清，然后在惰性氣體保護下加入N,N?二甲基苯胺，并滴加D?(?)?O?甲?；馓宜狨Ｂ确磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束得到頭孢孟多酯酸的混合液，其中，所述的頭孢孟多酯酸的結(jié)構(gòu)式為：；其特征在于：所述的制備方法還包括如下步驟：步驟（3）、向步驟（2）所得的頭孢孟多酯酸的混合液中加入水，在10~15℃下攪拌10~30min，然后用碳酸氫鈉溶液或碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值至5.0~7.5，從反應(yīng)體系中分離出有機相進行回收，收集水相；步驟（4）、向步驟（3）所得的水相中加入乙酸乙酯，用鹽酸或硫酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值至0.5~1.5，分層收集有機相，然后對所述的有機相進行脫色、脫水處理50~70min，然后經(jīng)過濾得到濾液；步驟（5）、向步驟（4）所得濾液中加入有機酸鈉和有機溶劑，在10~30℃下養(yǎng)晶2~5h，然后經(jīng)過濾、洗滌、干燥得到所述的頭孢孟多酯鈉。...
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：周自金，羅新祖，錢志勇，汪飛強，劉要武，張波，鐘建西，張群芳，
申請(專利權(quán))人：蘇州中聯(lián)化學制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32
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