一種化合物妥洛特羅的合成方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種化合物妥洛特羅的合成方法，其解決了現(xiàn)有方法存在安全隱患、成本較高的技術(shù)問題，該方法包括如下步驟：(a)烯化反應(yīng)：以1-(2-氯苯基)-1-乙醇為起始原料，在催化劑和酸存在下，加熱反應(yīng)生成2-氯苯乙烯；(b)成環(huán)反應(yīng)：以2-氯苯乙烯為原料，在堿和氧化劑存在的條件下，進行環(huán)氧化反應(yīng)得到2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷；(c)開環(huán)反應(yīng)：以2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷為原料，與叔丁胺反應(yīng)得到化合物1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇。本發(fā)明專利技術(shù)可用于妥洛特羅的制備。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種化合物妥洛特羅的合成方法
技術(shù)介紹
妥洛特羅(Tulobuterol)，化學(xué)名為1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：妥洛特羅可以選擇性興奮β2-受體，對支氣管平滑肌具有強大而持久的擴張作用。用于緩解支氣管哮喘、慢性支氣管炎、哮喘性支氣管炎、肺氣腫、砂肺、塵肺等呼吸道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀。該藥以其鹽酸鹽的形式最先由田邊制藥株式會社(日本)開發(fā)并于1981年在日本首先上市，其原研合成方法如下：由鄰氯苯乙酮(2)經(jīng)溴素溴化后得到α-溴代苯乙酮(3)，然后用硼氫化鉀還原得到1-鄰氯苯基-2-溴代乙醇(4)，所得產(chǎn)物與叔丁胺進行縮合反應(yīng)得到目標化合物1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇(1)，其反應(yīng)式如下：該合成方法中由化合物2制備化合物3的反應(yīng)中用到了溴素，溴素是一種紅棕色的發(fā)煙液體，有刺激性和強腐蝕性，即使在常溫下蒸發(fā)也很快。溴蒸氣即使?jié)舛群艿蜁r也會灼傷粘膜，出現(xiàn)咳嗽、粘膜分泌物增多、鼻出血、頭暈等癥狀。液態(tài)溴對皮膚有強烈的腐蝕性，會形成難以愈合的傷疤。因此，工業(yè)上大量使用溴素非常不便且容易引發(fā)安全事故。由化合物3制備化合物4的反應(yīng)中用到了硼氫化鉀，硼氫化鉀為易制爆化合物，該品根據(jù)《危險化學(xué)品安全管理條例》受公安部門管制，使其在工業(yè)生產(chǎn)的大批量使用中受到了很大限制。而且硼氫化鉀參與反應(yīng)時反應(yīng)現(xiàn)象劇烈，會大量發(fā)熱，容易使反應(yīng)條件不可控甚至發(fā)生爆炸。總之，該方法在安全性方面存在較大隱患，使得該工藝在一定程度上并不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。為了有效解決這一問題，后人對該路線進行了大量優(yōu)化，主要是對溴化劑的選擇。人們相繼研究使用了溴化銅以及各種過溴化物，這些溴化劑比較起來各有優(yōu)缺點但都不適宜工業(yè)上大量使用。例如，溴化銅可以避免溴素的強腐蝕性并且操作簡便，但會產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物溴化亞銅，使后續(xù)處理繁瑣且增加了生產(chǎn)負擔(dān)；而過溴化物不僅價格昂貴，有的還需要通過溴素來制備，結(jié)果不僅沒能避免使用溴素，反而需要增加一道制備溴化劑的工序。Koshinaka與Eiichi等人在總結(jié)前人研究的基礎(chǔ)上，公開了一種合成妥洛特羅的新方法，該方法將鄰氯苯乙酮(2)通過二氧化硒氧化得到2-(2-氯苯基)-2-氧代乙醛(5)，然后在于叔丁胺在硼氫化鉀存在下進行還原胺化得到目標化合物1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇(1)，其合成路線如下：該方法將化合物2通過二氧化硒氧化得到化合物5進而進行下一步反應(yīng)，避免了使用強腐蝕性液體溴素。但其溶劑選用為1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑，其中1,4-二氧六環(huán)價格昂貴，并不適宜工業(yè)化的大批量生產(chǎn)；而最后一步由化合物5制備目標化合物1的過程中同樣使用了易制爆化合物硼氫化鉀，因此同樣在安全性方面存在較大隱患。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)就是為了解決現(xiàn)有方法存在安全隱患、成本較高的技術(shù)問題，提供一種工藝簡單、原料安全易得、操作安全、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的妥洛特羅的合成方法。為此，本專利技術(shù)中，以1-(2-氯苯基)-1-乙醇(6)為起始原料，在催化劑存在下加熱反應(yīng)生成2-氯苯乙烯(7)；然后用碳酸氫鈉做堿，用間氯過氧苯甲酸做氧化劑進行環(huán)氧化反應(yīng)得到2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷(8)；最后與叔丁胺反應(yīng)得到目標化合物1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇(1)，三步反應(yīng)的總收率為68％。本專利技術(shù)的合成路線如下：注：hydroquinone為對苯二酚m-CPBA為間氯過氧苯甲酸本專利技術(shù)的具體合成工藝步驟如下：(a)烯化反應(yīng)：以1-(2-氯苯基)-1-乙醇(6)為起始原料，以化合物(6)：硫酸氫鉀：催化劑摩爾比為1：(0.6～0.8)：(0.1～0.2)投料，在180～210℃下反應(yīng)3～4小時，后處理得到2-氯苯乙烯(7)；(b)成環(huán)反應(yīng)：以2-氯苯乙烯(7)為原料，以化合物(7)：碳酸氫鈉：氧化劑摩爾比為1：(1.0～1.2)：(0.4～0.5)投料，在回流下反應(yīng)6～7小時，后處理得到2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷(8)；(c)開環(huán)反應(yīng)：以2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷(8)為原料，以化合物(8)：叔丁胺摩爾比為1：(1.2～1.4)投料，在40～50℃下反應(yīng)8～10小時，后處理并重結(jié)晶后得到目標化合物1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇。優(yōu)選地，步驟(a)中，催化劑為對二苯酚。優(yōu)選地，步驟(a)中，當(dāng)反應(yīng)溫度為200～205℃，化合物(6)與催化劑摩爾比為1：0.16時，反應(yīng)3.5小時，化合物(7)的收率最高。優(yōu)選地，步驟(b)中，溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一種，優(yōu)選二氯甲烷。優(yōu)選地，步驟(b)中，所述氧化劑為間氯過氧苯甲酸。優(yōu)選地，步驟(b)中，所用堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種，優(yōu)選碳酸氫鈉。優(yōu)選地，步驟(c)中，優(yōu)選化合物(8)與叔丁胺摩爾比為1：1.3，反應(yīng)溫度為40～50℃，反應(yīng)時間為9小時。本專利技術(shù)中的合成工藝，避免了強腐蝕性試劑溴素以及易制爆化合物硼氫化鉀的使用，簡化了工藝操作過程，極大程度上提高了生產(chǎn)安全性，提高了生產(chǎn)效率。本專利技術(shù)所述的合成工藝具體體現(xiàn)在以下方面：(1)開發(fā)了一條全新的合成妥洛特羅的新路線，避免了以往專利路線中強腐蝕性試劑溴素以及易制爆化合物硼氫化鉀的使用，從而極大提高了生產(chǎn)安全性。(2)起始原料1-(2-氯苯基)-1-乙醇(6)廉價易得。(3)合成過程中所用到的試劑包括酸、堿、氧化劑和催化劑都為普通常見試劑，使用方便，對反應(yīng)條件無特殊要求。(4)開環(huán)反應(yīng)反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，操作簡單，易于后處理。(5)產(chǎn)物純度高，整個工藝過程收率高，達到了65％。附圖說明圖1為本法所合成的1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇(妥洛特羅)H-NMR譜圖。1)測試單位：山東省分析測試中心；2)儀器型號：BrukerINOVA-600核磁共振波譜儀；3)測試條件：溶劑DMSO-d6，δTMS0內(nèi)標；4)測試結(jié)果及解析：妥洛特羅樣品的1H譜見附圖1，數(shù)據(jù)見表1；表1妥洛特羅1H數(shù)據(jù)及分析序號化學(xué)位移質(zhì)子數(shù)17.5612，37.36247.27154.89162.68，2.4527，8，91.0235)結(jié)論：樣品的1H-NMR圖譜數(shù)據(jù)與本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種化合物妥洛特羅的合成方法，其特征是該方法包括如下步驟：(a)烯化反應(yīng)：以1?(2?氯苯基)?1?乙醇為起始原料，在催化劑和酸存在下，加熱反應(yīng)生成2?氯苯乙烯；(b)成環(huán)反應(yīng)：以2?氯苯乙烯為原料，在堿和氧化劑存在的條件下，進行環(huán)氧化反應(yīng)得到2?(2?氯苯基)環(huán)氧乙烷；(c)開環(huán)反應(yīng)：以2?(2?氯苯基)環(huán)氧乙烷為原料，與叔丁胺反應(yīng)得到化合物1?(2?氯苯基)?2?叔丁氨基乙醇。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種化合物妥洛特羅的合成方法，其特征是該方法包括如下步
驟：
(a)烯化反應(yīng)：以1-(2-氯苯基)-1-乙醇為起始原料，在催化劑和酸
存在下，加熱反應(yīng)生成2-氯苯乙烯；
(b)成環(huán)反應(yīng)：以2-氯苯乙烯為原料，在堿和氧化劑存在的條件下，
進行環(huán)氧化反應(yīng)得到2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷；
(c)開環(huán)反應(yīng)：以2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷為原料，與叔丁胺反應(yīng)得到
化合物1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物妥洛特羅的合成方法，其特征在于：
反應(yīng)步驟(a)中，所述催化劑為對二苯酚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物妥洛特羅的合成方法，其特征在于：
所述步驟(a)中，所述酸為硫酸氫鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物妥洛特羅的合成方法，其特征在于：
所述步驟(b)中，所述堿為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物妥洛特羅的合成方法，其特征在于：
所述步驟(b)中，所述氧化...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：景亞軍，何淑旺，郭偉，
申請(專利權(quán))人：山東達因海洋生物制藥股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：山東;37