一種賴諾普利氫化物的精制方法技術

本發明專利技術提供了一種通過溶劑結晶，對賴諾普利氫化物粗品進行精制的方法，具體為利用將含有賴諾普利氫化物(Ι)、賴諾普利異構體(II)以及其它雜質(如雜質III、IV)的粗品加入酮類溶劑，加熱溶解，首次降溫析晶，選擇性地加入晶種接著降溫析晶，養晶、繼續降溫析晶，抽濾即可得到賴諾普利氫化物，收率達80％，純度達97％以上，更能達98％以上。該方法可將賴諾普利氫化物粗品中的氫化物進行分離精制，提高賴諾普利氫化物精制產率，在工業應用上具有明顯的利用價值。賴諾普利氫化物(Ι)?賴諾普利氫化物異構體(II)?賴諾普利氫化過渡態(III)?賴諾普利氫化過渡態(IV)?。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種賴諾普利的重要中間體賴諾普利氫化物純化精制方法。
技術介紹
賴諾普利是新一代血管緊張素轉化酶抑制劑，主要通過抑制腎素一血管緊張素一 醛固酮系統降低血壓，同時賴諾普利亦對低腎素性高血壓有降壓作用。賴諾普利氫化物為 賴諾普利合成工藝中的主要中間體，結構式如式I所示： 目前，賴諾普利氫化物的合成主要以三氟乙酰基賴氨酸與苯酯類化合物為原料， 通過加成-氫化過程得到，通過該路線合成得到的賴諾普利氫化物粗品中含有大量的賴諾 普利氫化物異構體(II)、賴諾普利氫化過渡態（III)、賴諾普利氫化水解物（IV)等雜質，具 體結構式如下：[000?已知的對賴諾普利氫化物粗品進行精制的體系主要有乙醇-水，該體系存在能耗 高、精制效果差、精制收率低、母液中殘留大量氫化物等問題，這些問題極大的造成了生產 成本高、物料浪費以及環境污染等問題。
技術實現思路
本專利技術提供了一種通過溶劑結晶，對賴諾普利氫化物粗品進行分離精制的方法， 以解決現有精制賴諾普利氫化物存在的能耗高、精制效果差、精制收率低、母液中殘留大量 氫化物等問題，本專利技術提供的方法可從粗品中高效的分離得到賴諾普利氫化物，收率大于 80%，且氫化物純度高達97%，更能達到98%以上。 本專利技術提供一種賴諾普利氫化物粗品的精制方法，包括以下步驟：將賴諾普利氫化物粗品加入酮類溶劑，加熱溶解，首次降溫析晶至一定溫度后，養 晶、繼續降溫析晶，抽濾得到賴諾普利氫化物精制品； 本專利技術優選的技術方案是將賴諾普利氫化物粗品加入酮類溶劑，加熱溶解，首次 降溫析晶至一定溫度后加入晶種，接著降溫析晶、養晶、繼續降溫析晶，抽濾得到賴諾普利 氛化物精制品。 其中所述的精制溶劑(酮類溶劑)選自：丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二 異丁酮、環己酮或其組合物。 作為本專利技術的進一步改進，所述其中酮類溶劑使用量體積量相對于賴諾普利氫化 物粗品重量為5~10mL/g，優選6~8mL/g。 作為本專利技術的進一步改進，其中加入晶種時的溫度為25-35°C，優選28-33°C，更優 選30-32°C。作為本專利技術的進一步改進，所述降溫析晶均為梯度降溫，降溫速度為5~10°C/h， 優選為7~8°C/h。作為本專利技術的進一步改進，加入晶種后接著降溫析晶是冷卻溫度至15_25°C，優選 17-23。。。 作為本專利技術的進一步改進，養晶時間3~10小時，優選5-7小時。作為本專利技術的進一步改進，繼續降溫析晶是冷卻溫度至0~5°C，優選2_5°C。 本專利技術還提供根據本專利技術精制方法制備得到賴諾普利氫化物化合物用于合成制 備血管緊張素轉化酶抑制劑賴諾普利，具體合成路線如下：本專利技術有意的技術效果是通過加入酮類溶劑對賴諾普利氫化物粗品進行精制，可 以顯著提高精制收率和精制效率，有效地降低賴諾普利氫化物異構體及賴諾普利氫化水解 物等雜質，通過簡單的重結晶方法得到合格成品，降低了生產成本、提高了精制效率，生產 工藝和所需設備適合工業大生產;該方法純化后賴諾普利氫化物外觀為白色，純度能高達 97 %，更能達到98 % (HPLC)以上。【具體實施方式】實施例1:賴諾普利粗品的精制 取賴諾普利氫化物粗品（賴諾普利氫化物異構體（II)含量為18.0%，賴諾普利氫 化過渡態（III)0.15%，賴諾普利氫化水解物（IV)含量為1.50%，）200g，液相色譜顯示粗品 中賴諾普利氫化物的含量為77.0%，加入甲基異丁基酮1500mL，加熱至66°C攪拌溶解，攪拌 并以5°C/h攪拌降溫至25°C，養晶7h，繼續并以5~10°C/h攪拌降溫至2°C，攪拌析晶，抽濾、 烘干，得固體白色產物128g，賴諾普利氫化物純度(HPLC)97.5%。 披露本專利技術晶種的來源，晶種是使用65%乙醇水溶液反復重結晶得到的精制產 品，純度98%以上。 實施例2:賴諾普利粗品的精制 取賴諾普利氫化物粗品（賴諾普利氫化物異構體（II)含量為18.2%，賴諾普利氫 化過渡態（III)0.16%，賴諾普利氫化水解物（IV)含量為1.40%，）200g，液相色譜顯示粗品 中賴諾普利氫化物的含量為76.2%，加入丙酮160〇11^，加熱至60°(3攪拌溶解，攪拌并以8°(3/ h的降溫速度降至35°C，加入晶種2g，繼續并以5~10°C/h攪拌降溫至25°C，養晶8h，繼續以5 ~10°C/h攪拌降溫至5°C，攪拌析晶，抽濾、烘干，得固體白色產物127g，賴諾普利氫化物純 度(HPLC)98.1%。 實施例3:賴諾普利粗品的精制 取賴諾普利氫化物粗品200g，液相色譜顯示粗品中賴諾普利氫化物的含量為 76.4%，加入丁酮1600mL，加熱至60°C攪拌溶解，攪拌并以5°C/h的降溫速度降至28°C，加入 晶種2g，繼續并以5~10°C/h攪拌降溫至15°C，養晶10h，繼續并以5~10°C/h攪拌降溫至2 °C，攪拌析晶，抽濾、烘干，得固體白色產物134g，純度(HPLC)98.2 %。實施例4:賴諾普利粗品的精制取賴諾普利氫化物粗品200g，液相色譜顯示粗品中賴諾普利氫化物的含量為 78.1 %，加入甲基乙基酮2000mL，加熱至65°C攪拌溶解，攪拌并以10°C/h的降溫速度降至33 °C，加入晶種2g，繼續并以5~10°C/h攪拌降溫至25°C，養晶5h，繼續并以5~10°C/h攪拌降 溫至〇°C，攪拌析晶，抽濾、烘干，得固體白色產物129g，純度(HPLC)98.0 %。實施例5:賴諾普利粗品的精制取賴諾普利氫化物粗品200g，液相色譜顯示粗品中賴諾普利氫化物的含量為 77.8%，加入甲基異丁基酮1000mL，加熱至60°C攪拌溶解，攪拌并以8°C/h的降溫速度降至 30°C，加入晶種2g，繼續并以5~10°C/h攪拌降溫至20°C，養晶3h，繼續并以5~10°C/h攪拌 降溫至2°C，攪拌析晶，抽濾、烘干，得固體白色產物133g，純度(HPLC)98.1%。實施例6:賴諾普利粗品的精制取賴諾普利氫化物粗品200g，液相色譜顯示粗品中賴諾普利氫化物的含量為 81.0%，加入二異丁酮1400mL，加熱至65°C攪拌溶解，攪拌并以9°C/h的降溫速度降至25°C， 加入晶種2g，繼續并以5~10°C/h攪拌降溫至15°C，養晶5h，繼續并以5~10°C/h攪拌降溫至 〇°C，攪拌析晶，抽濾、烘干，得固體白色產物141g，純度(HPLC)98.4%。 表1HPLC檢測實驗結果實施結果:表明經本專利技術提供在酮類溶劑中精制純化后，賴諾普利氫化物純度能 達到97.0%以上，更能達到98.0%以上，其中賴諾普利氫化物異構體(II)、賴諾普利氫化過 渡態（III)及賴諾普利氫化水解物（IV)都有明顯的降低，為得到高質量的賴諾普利產品提 供有力的保證。【主權項】1. ，包含將賴諾普利氫化物粗品加入酮類溶劑，加熱 溶解，首次降溫析晶至一定溫度后，養晶、繼續降溫析晶，抽濾得到賴諾普利氫化物精制品； 其中賴諾普利氫化物粗品包含有以下4種化合物：2. 根據權利要求1所述的精制方法，其特征在于:所述的賴諾普利氫化物粗品加入酮類 溶劑，加熱溶解，首次降溫析晶至一定溫度后加入晶種，接著降溫析晶、養晶、繼續降溫析 晶，抽濾得到賴諾普利氫化物精制品。3. 根據權利要求1本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種賴諾普利氫化物的精制方法，包含將賴諾普利氫化物粗品加入酮類溶劑，加熱溶解，首次降溫析晶至一定溫度后，養晶、繼續降溫析晶，抽濾得到賴諾普利氫化物精制品；其中賴諾普利氫化物粗品包含有以下4種化合物：

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：胡佳興，黃文鋒，涂國良，林恩敏，王安宇，方玉玲，
申請(專利權)人：浙江華海藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江;33