一種脫氮嘌呤類化合物及其衍生物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術提供了一種脫氮嘌呤類化合物及其衍生物的制備方法和應用，具體地，本發明專利技術提供了一種如下式(I)所示結構的化合物；其中，各基團的定義如說明書中所述。本發明專利技術的化合物具有很好的淋巴細胞增殖抑制作用，尤其適合用于制備與自身免疫相關的疾病的藥物組合物。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一類脫氮嘌呤類化合物及其衍生物，以及這類化合物的制備方法及其 作為免疫抑制劑的應用。
技術介紹
免疫抑制劑是臨床上多種自身免疫病，例如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡的常 用治療藥物，也用于慢性腎病、慢性甲狀腺鹽或自身免疫性溶血性貧血及移植術后排異等 疾病。 然而，傳統的免疫抑制劑，如環孢素、甲氨蝶呤等不僅對增生活躍的淋巴細胞起作 用，而且非選擇性地廣泛作用于一系列免疫細胞，對它們的增殖及功能產生影響，副作用相 對較多。 來氟米特是一種較弱的二氫乳清酸脫氫酶的抑制劑，主體化學結構如下式5所 示：目前，來氟米特用于類風濕關節炎及系統性紅斑狼瘡等自身免疫疾病的治療，由 于其抑制嘧啶從頭合成的作用，對T、B淋巴細胞，中性粒細胞等免疫細胞的活化和增殖均 有抑制作用。因此，該化合物在臨床的使用中，尤其以較大劑量使用時具有較大毒副作用。 綜上所述，本領域尚缺乏結構新穎的免疫抑制/調節劑，特別是缺乏可以選擇性 地抑制特異性免疫的免疫抑制/調節劑。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種結構新穎的免疫抑制/調節劑，特別是缺乏可以選擇性 地抑制特異性免疫的免疫抑制/調節劑。 本專利技術的第一方面，提供了一種如下式（I)所示結構的化合物： 其中，各自獨立地選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取 代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基；R4、R5、R6各自獨立地選自下組：H、-CN、-〇H、鹵素、取代或未取代的C1-C10的烷基、 取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基；η選自下組：0、1、2、3 ; 或R4與選自R5或R6中的一個取代基及相鄰雙鍵共同形成取代或未取代的5-7元 雜環；其中，所述的雜環指雜環中含有1-3個選自N、0、S的雜原子； 且所述的取代是基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、 C1-C4烷基。 在另一優選例中，Ri、R2、R3各自獨立地選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C1-C4 的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基；R4、R5、R6各自獨立地選自下組汨、-0隊-0!1、鹵素；或1?4與選自1? 5或1?6中的一個取 代基及相鄰雙鍵共同形成取代或未取代的5-6元雜環；其中，所述的雜環指雜環中含有1-3 個選自N、0、S的雜原子； η選自下組：0、1、2; 且所述的取代是基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、 C1-C4烷基。 在另一優選例中，R2、R3各自獨立地選自下組：Η、鹵素。 在另一優選例中，η= 0或1。 本專利技術的第二方面，提供了一種如本專利技術第一方面所述的化合物的制備方法，所 述方法包括步驟： 在惰性溶劑中，用式II化合物與式III化合物反應，得到式I化合物。 在另一優選例中，在上述各式中，R4與選自R5或R6中的一個取代基及相鄰雙鍵共 同形成取代或未取代的5-7元雜環；其中，所述的雜環指雜環中含有1-3個選自N、0、S的 雜原子； 在另一優選例中，在上述各式中，R4與選自R5或R6中的一個取代基及相鄰雙鍵共 同形成取代或未取代的5-6元雜環；其中，所述的雜環指雜環中含有1-3個選自N、0、S的 雜原子。 在另一優選例中，所述式II化合物與式III化合物的摩爾比為1:1-1:1. 5。 在另一優選例中，所述的反應時間為2_8h。 在另一優選例中，所述反應在有機堿催化劑下進行；較佳地，所述的有機堿催化劑 選自下組：二甲基氨基吡啶（DMAP)、二異丙基乙胺（DIPEA)，或其組合。 在另一優選例中，所述反應在縛酸劑存在下進行；較佳地，所述的縛酸劑選自下 組：三乙胺、吡啶、二乙胺、哌啶，或其組合。 在另一優選例中，所述惰性溶劑選自下組：二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 甲苯、二甲苯，或其組合。 在另一優選例中，所述的方法還包括步驟：將式II化合物、有機堿、縛酸劑溶于惰 性溶劑中，滴加所述式III化合物進行反應。 在另一優選例中，所述步驟還包括：在-50~0°C進行所述滴加后，升溫至室溫進 行反應。 在另一優選例中，所述的反應時間為0. 5_5h。 在另一優選例中，所述的反應用水淬滅。 在另一優選例中，所述方法還包括步驟； 在惰性溶劑中，用所述式I化合物與堿進行反應，得到式Γ化合物； 其中，心'、1?5'各自獨立地選自下組：!1、-0隊-0!1、鹵素、取代或未取代的(：1-(：10的 烷基、取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基； R4與選自R5或R6中的一個取代基及相鄰雙鍵共同形成5-7元雜環；其中，所述的 雜環指雜環中含有1-3個選自N、0、S的雜原子。 在另一優選例中，所述的步驟在選自下組的溶劑中進行：甲醇、乙醇、四氫呋喃，或 其組合。 在另一優選例中，所述的堿選自下組：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，或其 組合。 在另一優選例中，所述的反應時間為2_8h。 本專利技術的第三方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括：治療有效量 的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載體。 在另一優選例中，所述的藥物組合物用于治療免疫抑制相關疾病。 在另一優選例中，所述的藥物組合物用于治療選自下組的疾病：類風濕性關節炎、 系統性紅斑狼瘡、克隆恩氏病、銀屑病、器官移植排異反應。 在另一優選例中，所述的藥物組合物用于抑制免疫系統。 在另一優選例中，所述的藥物組合物用于選擇性抑制特異性免疫。 在另一優選例中，所述的藥物組合物用于抑制淋巴細胞增殖。 在另一優選例中，所述的藥物組合物選擇性抑制T淋巴細胞特異性增殖。 本專利技術的第四方面，提供了一種如本專利技術第一方面所述的化合物，或其藥學上可 接受的鹽的用途，用于： (a)制備免疫抑制劑； (b)制備治療自身免疫相關疾病的藥物組合物； (c)制備淋巴細胞增殖抑制劑； (d)體外非治療性地抑制淋巴細胞增殖。 在另一優選例中，所述的免疫抑制劑對特異性免疫（如T淋巴細胞特異性增殖） 的抑制活性較強，對非特異性免疫（如ConA誘導的淋巴細胞增殖）抑制作用較弱。 在另一優選例中，所述的免疫抑制劑選擇性地抑制特異性免疫（如T淋巴細胞特 異性增殖）。 在另一優選例中，所述的免疫抑制劑選擇性地抑制特異性免疫（如T淋巴細胞特 異性增殖）而不抑制非特異性免疫（如ConA誘導的淋巴細胞增殖）。 應理解，在本專利技術范圍內中，本專利技術的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。【附圖說明】 圖1為CK8(泰瑞米特鈉）、⑶-J-1 (化合物1)和⑶-J-2 (化合物2)對α⑶3/ CD28誘導的淋巴細胞增殖的抑制活性圖； 圖2為CK8(泰瑞米特鈉）、⑶-J-1 (化合物1)和⑶-J-2 (化合物2)對ConA誘導 的淋巴細胞增殖的抑制活性圖。【具體實施方式】 本專利技術人經過長期而深入的研究，意外地發現，形如式I所示的化合物具有免疫 抑制作用，因而能夠被用于治療免疫相關的當前第1頁1 2 3 4 本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種如下式(I)所示結構的化合物：其中，R1、R2、R3各自獨立地選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C1?C10的烷基、取代或未取代的C6?C10的芳基、取代或未取代的C1?C10的雜芳基；R4、R5、R6各自獨立地選自下組：H、?CN、?OH、鹵素、取代或未取代的C1?C10的烷基、取代或未取代的C6?C10的芳基、取代或未取代的C1?C10的雜芳基；n選自下組：0、1、2、3；或R4與選自R5或R6中的一個取代基及相鄰雙鍵共同形成取代或未取代的5?7元雜環；其中，所述的雜環指雜環中含有1?3個選自N、O、S的雜原子；且所述的取代是基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、C1?C4烷基。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：肖飛，李秋實，劉娜，戴聰聰，李春，尹銀華，袁西倫，
申請(專利權)人：欣凱醫藥化工中間體上海有限公司，
類型：發明
國別省市：上海;31