一種二肽基肽酶Ⅳ抑制劑藥物組合物、其用途及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種包含一種二肽基肽酶Ⅳ抑制劑利格列汀的藥物組合物、其用途及其制備方法。本發明專利技術的包含利格列汀的藥物組合物，由作為活性成分的利格列汀或其鹽，以及藥用輔料甘露糖醇、預膠化淀粉、玉米淀粉、硬脂酸鎂組成。本發明專利技術的包含利格列汀的藥物組合物減少了輔料種類，增加了制劑穩定性，減少了原輔料成本，并且通過控制關鍵輔料甘露醇的粒徑，解決了利格列汀片劑的硬度和脆碎度的問題，所得片劑各項指標尤其是溶出度均符合藥物質量標準，且工藝簡單，更適合于規?；a。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物制劑領域，具體涉及一種二膚基膚酶IV抑制劑藥物組合物、其用 途及其制備方法，更特別涉及一種利格列汀藥物組合物、其用途及其制備方法。
技術介紹
二膚基膚酶IV(DPP- IV)能夠降解腸促膜島素激素樣多膚（GLP-1) W及葡萄糖 依賴性促膜島素多膚（GIP)，送兩種腸促膜島素激素都參與了葡萄糖穩態的生理調節。 DPP- IV抑制劑，能夠升高活性腸促膜島素激素的濃度，W葡萄糖依賴性的方式刺激膜島素 釋放，降低循環中的膜高血糖素水平，被認為是治療糖尿病的有價值的藥物。 利格列汀化inagliptin，結構式如式1所示），是一種二膚基膚酶IV抑制劑，化學 名為1--3-甲基-7-(2-了快-1-基）-8-巧-佩-氨 基-脈巧-1-基]-黃嘿嶺，由勃林格殷格翰公司研制。本品與二甲雙脈和礙脈類藥物聯合 使用，配合飲食控制和運動，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。 利格列汀結構中含有伯胺基，可與還原糖及其它反應性撰基及駿酸官能團等發生 反應，因此表現為與多種藥用輔料如微晶纖維素、居基己酸淀粉鋼、交聯駿甲基纖維素納、 酒石酸、巧樣酸、葡萄糖、果糖、藏糖、乳糖、麥芽糊精等不相容，易發生降解，給制備優良的 利格列汀制劑帶來困難。 中國專利CN101437493A公開了一種利格列汀制劑，包含第一稀釋劑、第二稀釋 劑、粘合劑、崩解劑及潤滑劑。其中，稀釋劑為纖維素粉末、無水磯酸氨巧、二水合磯酸氨巧， 赤溝醇、低取代居丙基纖維素、甘露糖醇、預膠化淀粉或木糖醇，崩解劑為玉米淀粉、交聯聚 己帰化咯焼麗，潤滑劑為滑石粉、聚己二醇、山箭酸巧、硬脂酸巧、氨化藍麻油或硬脂酸鎮； 粘合劑為共聚己帰化咯焼麗、居丙基甲基纖維素、居丙基纖維素或聚己帰化咯焼麗。優選處 方為：第一稀釋劑為甘露糖醇，第二稀釋劑為預膠化淀粉，粘合劑為共聚己帰化咯焼麗，崩 解劑為玉米淀粉、潤滑劑為硬脂酸鎮。但該專利中并沒有給出所制備利格列汀制劑的效果 如穩定性如何。而本申請專利技術人依據其公開處方工藝制備得到的利格列汀制劑在穩定性、 片劑硬度和脆碎度等方面都不合格。 因此，還需要對利格列汀制劑處方工藝進行研究，W期得到質量優良的制劑產品。
技術實現思路
本申請專利技術人對利格列汀制劑處方工藝進行了深入研究，對現有技術中利格列汀 制劑不合格原因進行了多方面考察，如：①將CN101437493A公開處方中的粘合劑由共聚己 帰化咯焼麗替換為居丙基纖維素（HPC)和居丙甲基纖維素（HMPC)等，發現所得到利格列汀 片劑仍然穩定性較差，加速穩定性研究放置6個月，有關物增長較快，溶出度明顯降低；② 將崩解劑由玉米淀粉替換為崩解性較強的低取代居丙基纖維素（L-HPC)，發現所得到利格 列汀片劑溶出度雖然有所提高，但有關物仍增長較快；⑨將第一稀釋劑由甘露糖醇替換為 山梨醇，發現所得到利格列汀片劑穩定性無明顯改善。偶然的，專利技術人發現：當去除制劑處 方中的粘合劑如共聚己帰化咯焼麗時，制備所得利格列汀制劑穩定性良好，加速穩定性研 究放置6個月，有關物無明顯增加，溶出度無明顯變化，送可能與利格列汀與多種輔料的不 相容性，其制劑處方中包含的輔料種類不宜過多相關。[000引硬度和脆碎度對片劑的崩解、主藥的溶出度都有直接影響。本申請專利技術人對利格 列汀片劑的硬度和脆碎度不合格原因進行了摸索，意外發現，甘露糖醇的粒徑對利格列汀 片劑的硬度和脆碎度影響很大，當甘露糖醇的粒徑大于30 μ m時，所得利格列汀片劑的硬 度和脆碎度不合格。 因此，本專利技術要解決的技術問題在于提供一種穩定性良好、片劑的各項檢測指標 如硬度、脆碎度及溶出度等都合格的優良的利格列汀制劑及其制備方法。 因此，本專利技術一方面提供一種包含利格列汀的藥物組合物，由作為活性成分的利 格列汀或其鹽，W及藥用輔料甘露糖醇、預膠化淀粉、玉米淀粉及硬脂酸鎮組成。 優選地，所述包含利格列汀的藥物組合物的組分及重量百分比（％)為： 進一步優選地，所述包含利格列汀的藥物組合物的組分及重量百分比（％)為： 進一步優選地，所述包含利格列汀的藥物組合物的組分及重量百分比（％)為：其中： 所述活性成分為利格列汀鹽時，所述重量百分比為將其折算成相應利格列汀重量所占 的百分比。 所述預膠化淀粉可為全部預膠化淀粉或部分預膠化淀粉，如美國卡樂康生產的 Srarch 1500,湖州展望藥業有限公司、安徽山河藥用輔料股份有限公司等生產的預膠化淀 粉。 本專利技術另一方面還提供一種本專利技術所述的包含利格列汀的藥物組合物在制備藥 物制劑中的用途。 本專利技術另一方面還提供一種藥物制劑，包含本專利技術所述的包含利格列汀的藥物組 合物。 本專利技術所述藥物制劑用于口服給藥，可W為片劑、膠囊、顆粒劑，優選為片劑，所述 片劑包括普通片和膜包衣片。 優選地，當所述藥物制劑為片劑時，所述甘露糖醇粒徑小于30 μ m，更優選為小于 20um，進一步優選為小于10 μ m。 優選地，當所述藥物制劑為膜包衣片時，所用薄膜衣材料為含胃溶型高分子材料， 任選地，所述膜包衣片的包衣層還包含增塑劑、遮光劑、色素，所述胃溶型高分子材料選自 居丙基甲基纖維素（HPMC)、居丙基纖維素（HPC)、聚己帰醇（PVA)、丙帰酸樹脂VI號和聚 己帰化咯焼麗（PVP)中的一種或幾種，所述增塑劑選自丙二醇、藍麻油、聚己二醇、硅油、甘 油、鄰苯二甲酸二己醋或二了醋中的一種或幾種，所述遮光劑選自二氧化鐵，所述色素選自 覓萊紅、廁脂紅、巧樣黃、日落黃及說藍中的一種或幾種；所述薄膜衣材料也可從商業上購 買如易釋麗胃溶型包衣系列、歐己代胃溶型包衣系列等。包衣所用粘合劑為適宜濃度的己 醇溶液或水，優選為水或85%的己醇溶液(體積百分比濃度)。薄膜衣材料W能提供膜包衣 片芯重量的約：Γ4%的膜包衣的量來使用。 本專利技術的包含利格列汀的藥物組合物所制備制劑經將溶出度和有關物質測定，均 符合藥物質量標準。將本專利技術利格列汀制劑經模擬上市包裝后，進行穩定性試驗，試驗結果 表明本專利技術利格列汀制劑穩定性良好。當本專利技術利格列汀制劑為片劑時，所得片劑硬度和 脆碎度良好，崩解和溶出均符合藥物質量標準。因此，本專利技術利格列汀制劑是一種穩定性良 好、各項檢測指標如硬度、脆碎度及溶出度等都符合藥物質量標準的優良制劑。 本專利技術另一方面還提供一種上述利格列汀藥物組合物的制備方法，包括；將活性 成分利格列汀或其鹽與甘露糖醇、預交化淀粉、玉米淀粉進行混合，混勻，加入純化水制粒， 然后將濕顆粒進行干燥，再加入硬脂酸鎮，混勻，即得利格列汀藥物組合物。 其中： 所述干燥溫度為4(T6(rC，干燥終點為至水分《3. 5%。 優選地，將所得濕顆粒進行整粒，所述整粒所用篩網孔徑為1. 6mm-3mm。 優選地，將干燥后顆粒進行整粒，所述整粒所用篩網孔徑為本專利技術另一方面還提供一種包含本專利技術所述的包含利格列汀的藥物組合物的藥 物制劑的制備方法，包括： 將本專利技術的包含利格列汀的藥物組合物裝入膠囊殼，即得利格列汀膠囊； 或將本專利技術的包含利格列汀的藥物組合物進行壓片，任選進行包衣，即得利格列汀片 劑，其中，包衣增重約為片芯的：Γ4% ; 或將本專利技術的包含利格列汀的藥物組合物直接分裝成袋，即得利格列汀顆粒劑。 本專利技術利格列汀藥物組合物減少了輔料種類，增加了制劑穩定性，減少了原輔料 本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種包含利格列汀的藥物組合物，由作為活性成分的利格列汀或其鹽，以及藥用輔料甘露糖醇、預膠化淀粉、玉米淀粉及硬脂酸鎂組成。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：吳歡歡，張丹丹，赫玉霞，生麗丹，楊敏，楊欣欣，
申請(專利權)人：石藥集團中奇制藥技術石家莊有限公司，
類型：發明
國別省市：河北;13