嘧啶或三嗪衍生物及其制備方法和用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及芳胺嘧啶或三嗪衍生物及其制備方法、藥物組合物和用途。具體地說，涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，R1-R7，X、Y的定義如說明書和權(quán)利要求書中所述。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及式I化合物的制備方法，包括它的藥物組合物以及它們的制藥用途。本發(fā)明專利技術(shù)的式I化合物是有效的酪氨酸激酶不可逆抑制劑，特別是對EGFR-T790M耐藥腫瘤具有較強的抑制作用。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一類新的具有抗腫瘤活性的芳胺嘧啶或三嗪 類衍生物及其制備方法，所述芳胺嘧啶或三嗪衍生物具有有效的酪氨酸激酶抑制作用，具 有制備用于治療或輔助治療哺乳動物（包括人）的由受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的腫瘤或受體酪 氨酸激酶驅(qū)動的腫瘤細胞的增殖和迀移的藥物方面的用途。
技術(shù)介紹
WHO發(fā)布的全球癌癥報告（2014)中指出，2012年全球死于癌癥的人數(shù)達820萬。 由于生存環(huán)境和生活習(xí)性的改變，在不良環(huán)境和一些不利因素的作用下，腫瘤的發(fā)病率和 死亡率呈上升趨勢。據(jù)WHO的報告預(yù)測，全球癌癥新增病例將由2012年的1400萬人，逐年 遞增至2025年的1900萬人，到2035年將達到2400萬人。 以往對腫瘤的治療是通過發(fā)現(xiàn)腫瘤并破壞來實現(xiàn)的，現(xiàn)在隨著對細胞信號傳導(dǎo)途 徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來越深入， 針對腫瘤的特異性分子靶點設(shè)計新的抗腫瘤藥物越來越受到關(guān)注，成為研究的熱點領(lǐng)域， 而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并在短短幾年內(nèi)得到了顯著 的進展。現(xiàn)在已知，蛋白酪氨酸激酶（Proteintyrosinekinases，PTK)信號通路與腫瘤 細胞的增殖、分化、迀移和凋亡有密切關(guān)系（LiSun，etal.，DrugDiscovToday，2000, 5， 344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制劑干擾或阻斷蛋白酪氨酸激酶通路可以用于腫瘤治療 (FabbroD.，etal.，CurrOpinPharmacol，2002,2,374-381);也可用于治療白血病、多發(fā) 性骨髓瘤或淋巴瘤等。 近年來，人們致力于抑制細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以開發(fā)新型靶點抗腫瘤藥物。信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)抑制劑下調(diào)腫瘤的生存和增殖信號，促進細胞凋亡，而不是通過細胞毒作用，因此選擇性 較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑應(yīng)用于腫瘤的臨床治療，主要為蛋 白酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4-(取代苯氨基）喹唑啉結(jié)構(gòu)類型的化合物開發(fā) 的比較成熟，如針對EGFR酪氨酸激酶靶點的小分子抑制劑吉非替尼、埃羅替尼和拉帕替 尼等。此外，專利申請W096/33977、W097/30035、W098/13354、W0 00/55141、W002/41882、 TO03/82290和EP837063等公開了在4-位上攜帶苯氨基取代和在6-和/或7-位上攜帶取 代基的某些喹唑啉衍生物，它們具有受體酪氨酸激酶活性。 然而隨著激酶變異以及腫瘤耐藥性的出現(xiàn)，第二代針對EGFR家族靶點的不可逆 抑制劑應(yīng)運而生。不可逆抑制劑有許多優(yōu)點，如與ATP結(jié)合位點共價鍵結(jié)合，因此結(jié)合牢 固，不需要維持較高的細胞內(nèi)藥物濃度，可以降低用藥量，延長給藥時間，降低耐藥性等。目 前已經(jīng)處于臨床III期的不可逆抑制劑有HKI-272、Dacomitinib和afatinib。作為第二 代針對EGFR靶點的不可逆抑制劑中的優(yōu)良品種，afatinib目前已經(jīng)上市。然而第二代不 可逆抑制劑盡管臨床前研究顯示良好的抗耐藥腫瘤效果，但臨床對耐藥腫瘤并沒有顯示明 顯療效。究其原因在于對野生型EGFR的過強抑制引起的毒性反應(yīng)限制了其臨床用藥劑量， 達不到體內(nèi)對耐藥腫瘤的有效暴露量。第三代選擇性不可逆抑制劑如C0-1686、AZD-9291 等具有對突變激活EGFR及EGFR-T790M具有較高抑制活性，而對野生型EGFR較弱的特點， 以良好的安全性在臨床研究中表現(xiàn)突出，針對耐藥非小細胞肺癌目前在后期臨床研究中。 小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預(yù)防打開了 一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。雖然目前已有10多個小分子酪氨酸激 酶抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻，但仍然需要發(fā)現(xiàn)一些較之現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑 制劑具有更好的體內(nèi)活性和/或改良的藥理學(xué)特性的另外的化合物，或者發(fā)現(xiàn)一些強大的 或針對變異激酶仍然有效的抑制劑如不可逆抑制劑等。因此開發(fā)新的改進的或更高效的酪 氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關(guān)系以及其發(fā)揮抗腫瘤作用 的機理對腫瘤臨床治療具有重要的意義。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)人通過深入研究意外地發(fā)現(xiàn)，具有式I結(jié)構(gòu)的芳胺嘧啶或三嗪衍生物具有 有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和/或具有良好的體內(nèi)藥物動力學(xué)行為，且體外研究顯 示，本專利技術(shù)化合物對H1975腫瘤細胞（EGFR-T-790突變耐藥腫瘤）具有顯著的抑制作用，而 對EGFR-wt抑制作用較弱，顯示出較好的選擇性。考慮到這類化合物可以降低因EGFR-wt 靶點過度抑制而引起的毒副作用（如皮膚痤瘡、腹瀉等），能夠更適合于用于腫瘤治療。本 專利技術(shù)基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。 本專利技術(shù)第一方面提供式I所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物： 其中，札選自氫、Ci4烷基、鹵代的Ci4烷基、Ci4雜環(huán)烷基、鹵素，優(yōu)選氫、甲基、乙 基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基、 氟、氯、溴，更優(yōu)選甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，最優(yōu)選甲基、乙基、二氟甲基； 私選自氫、c13烷基、鹵代的c13烷基、鹵素，優(yōu)選氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、 三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟、氯、溴，更優(yōu)選氫、甲基、氟、氯，最優(yōu)選氫、氟； R3選自四氫呋喃-3-基氧基、四氫呋喃-2-基氧基、-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3) CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、4_ 甲基哌嗪 _1_ 基、4_(二甲胺基）哌啶 _1_ 基、 2_(環(huán)丙基（2-(二甲胺基）乙基）胺基、2-((2-(氮雜環(huán)乙基-1-基）乙基）（甲基）胺 基，優(yōu)選-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、4-甲基哌 嗪-1-基，更優(yōu)選-N(ch3)ch2ch2-nh-ch3、-N(ch3)ch2ch2-n(CH3) 2; X選自CH、C-CH3、N，優(yōu)選CH、N，更優(yōu)選CH; Y選自N、CH、C-Cl、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CH3、C-CC13,優(yōu)選N、CH，C-Cl、C-CF3,更 優(yōu)選CH，C-C1、C-CF3; 馬選自甲基、乙基、甲氧乙基，優(yōu)選甲基、乙基，更優(yōu)選甲基； 且當(dāng)&為甲基時4不為01，或者￥不為01、(：-(：1、(：-013，或者1? 2不為氫；優(yōu)選地， 當(dāng)札為甲基時，X選自C-CH3、N，或者Y選自N、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CC13，或者R2為氟。在本專利技術(shù)的一個技術(shù)方案中，Ri選自氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、 二氯甲基、三氯甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基、氟、氯、溴，更優(yōu)選甲基、乙基、二氟 甲基、三氟甲基，最優(yōu)選甲基、乙基、二氟甲基； R2選自氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟、氯、 溴，更優(yōu)選氫、甲基、氟、氯，最優(yōu)選氫、氟； R3選自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，R1選自氫、C1?4烷基、鹵代的C1?4烷基、C1?4雜環(huán)烷基、鹵素，優(yōu)選氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、四氫呋喃?3?基、四氫呋喃?2?基、氟、氯、溴，更優(yōu)選甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，最優(yōu)選甲基、乙基、二氟甲基；R2選自氫、C1?3烷基、鹵代的C1?3烷基、鹵素，優(yōu)選氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟、氯、溴，更優(yōu)選氫、甲基、氟、氯，最優(yōu)選氫、氟；R3選自四氫呋喃?3?基氧基、四氫呋喃?2?基氧基、?N(CH3)CH2CH2?NH?CH3、?N(CH3)CH2CH2?N(CH3)2、?N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、4?甲基哌嗪?1?基、4?(二甲胺基)哌啶?1?基、2?(環(huán)丙基(2?(二甲胺基)乙基)胺基、2?((2?(氮雜環(huán)乙基?1?基)乙基)(甲基)胺基，優(yōu)選?N(CH3)CH2CH2?NH?CH3、?N(CH3)CH2CH2?N(CH3)2、?N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、4?甲基哌嗪?1?基，更優(yōu)選?N(CH3)CH2CH2?NH?CH3、?N(CH3)CH2CH2?N(CH3)2；X選自CH、C?CH3、N，優(yōu)選CH、N，更優(yōu)選CH；Y選自N、CH、C?Cl、C?F、C?CF3、C?CHF2、C?CH3、C?CCl3，優(yōu)選N、CH，C?Cl、C?CF3，更優(yōu)選CH，C?Cl、C?CF3；R7選自甲基、乙基、甲氧乙基，優(yōu)選甲基、乙基，更優(yōu)選甲基；且當(dāng)R1為甲基時，X不為CH，或者Y不為CH、C?Cl、C?CH3，或者R2不為氫；優(yōu)選地，當(dāng)R1為甲基時，X選自C?CH3、N，或者Y選自N、C?F、C?CF3、C?CHF2、C?CCl3，或者R2為氟。...

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張龍，趙樹雍，范傳文，周豪杰，楊瑩瑩，陳棟，鄭慶梅，李玉浩，鄭善松，
申請(專利權(quán))人：齊魯制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：山東;37