本發明專利技術公開用于治療抑郁癥的豆腐果苷類似物，涉及豆腐果苷的衍生物4-羥甲基-β-D-阿洛吡喃糖苷和4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷及其可藥用鹽、酯和溶劑化物，其結構式如下：本發明專利技術經過小鼠懸尾及小鼠強迫游泳實驗表明，如上化合物具有顯著的降低小鼠不動時間的作用，具有用于制備治療和/或預防抑郁癥疾病藥物中的用途。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及兩種豆腐果苷類似物，具體為4-羥甲基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷和4-羧 基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷及其可藥用鹽、酯及其溶劑化物，該化合物用于治療和/或預防抑 郁癥疾病。
技術介紹
抑郁是一種情感性精神障礙疾病，包括多種精神癥狀和軀體癥狀，臨床表現主要 有心境低落、興趣喪失、思維遲緩、自我評價過低等，并可有自殺傾向，有12%_14%的自殺 率。抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年有可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。 抑郁癥正成為一個全球性的嚴重問題。 目前臨床應用的抗抑郁藥以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs)為主，主要有 氣西汀（Fluoxetine)、舍曲林（Sertraline)、帕羅西?。≒aroxetine)、西釀普蘭 (Ci taIopram)及氟伏沙明（FIuvoxamine)。SSRI s的作用機制與傳統的抗抑郁藥不同，主要 通過選擇性抑制神經元突觸前膜5-HT栗對5-HT的再攝取，從而增加突觸間隙5-HT的濃度， 增強5-HT系統功能，起到抗抑郁作用。SSRIs安全性高、不良反應少。 由于傳統抗抑郁西藥明顯的副作用以及隨著用藥〃回歸自然〃理念的逐漸形成，藥 物開發者們更加重視從天然產物中提取、研制、開發新型抗抑郁藥。圣.約翰草（St. John Wort)提取物為一種天然藥物，其主要活性成分為金絲桃素，其藥理作用機制復雜，對中樞 5-HT及去甲腎上腺素均有作用。圣.約翰草提取物對輕中度抑郁確有良好療效，同時能改善 失眠及焦慮。由于該藥為天然藥物，不良反應相當輕，在歐洲及美國，該藥作為非處方藥，常 用治療劑量為900mg/d，3次/d。 豆腐果苷(對苯甲醛基一β-D-阿洛吡喃糖苷），又名神衰果素，系從云南少數民族 藥用植物山龍眼科植物蘿卜樹(Helicia essatia Hook)的果實豆腐果中提取的單一有效化 學成分，其化學結構與天麻素類似，該化合物化學名稱為對苯甲醛一β-D-阿洛吡喃糖苷，分 子式:Cl3Hl6〇7，結構式如下： 豆腐果苷已成藥臨床使用20余年，具有鎮靜、安眠的作用，用于緩解神經官能癥引 起的頭疼、頭昏及睡眠障礙，輔助治療原發性頭疼。 近年來對豆腐果苷的深入開發發現其還有其他藥效作用，其中專利CN02155478， 公開了豆腐果苷用于治療抑郁癥的用途。
技術實現思路
本專利技術提出兩種豆腐果苷類似物:4-羥甲基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷(編號:H1)和4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷(編號:H2)或其可藥用鹽、酯或溶劑化物，在制備用于抑郁癥治 療藥物中的用途。 其結構式如下： 此兩種化合物均為白色或近白色粉末狀晶體，無味，溶于水、甲醇、乙醇、二甲亞 砜、DMF等。 此兩種化合物結構與豆腐果苷類似，糖苷的糖基部分均為阿洛吡喃糖，只是苷元 上苯環取代基有所不同，一個為羥甲基，另一個為羧基。 兩種化合物均為通過豆腐果苷為起始原料自行合成所得，通過糖基部分羥基的保 護，苷元上的醛基還原或氧化和糖基部分保護基的脫保護得到。 4-羥甲基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷(Hl)的合成反應如下： 具體合成方法如下：在250ml燒瓶中加入7. llg(25mmol)豆腐果苷H，乙酸酐50ml， 吡啶50ml，在冰水浴冷卻下攪拌4小時，TLC檢測(石油醚：乙酸乙酯=1: 2)反應完全。加入適 量乙醇減壓蒸去大部分溶劑，氯仿萃取，有機相用1%鹽酸洗至中性，再用飽和碳酸氫鈉溶 液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去溶劑得稠狀物質，趁熱用無水乙醚重結晶，得白色粉 末11.06g，即為化合物a。在裝有6.21g化合物a的燒瓶中，加入35ml甲醇溶解，分批加入硼氫化鈉0.36g，2小 時后TLC檢測（石油醚：乙酸乙酯=1: 2)反應完全。將反應液倒入50ml 5 %鹽酸中，氯仿萃 取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸干得4.77g化合 物b 〇 在裝有3.3Ig化合物b的燒瓶中加入25ml甲醇溶解，滴加1.5ml lmo 1/L的甲醇鈉溶 液，2小時后TLC檢測(氯仿：甲醇= 1:4)反應完全。用5%鹽酸中和體系，減壓蒸干溶劑，硅膠 柱層析洗脫得白色粉末狀晶體3.26g化合物Hl。 化合物Hl的核磁共振結構鑒定數據如下： 1H NMR(300MHz，CD30D):S 7.10-7.08(d，2H)，6.90-6.87(d，2H)，5.08-5.06(d，lH， J=7.929Hz，l-H)，4.68(s，4H)，4.35(s，2H)，3.97-3.96(t，lH)，3.71-3.66(m，2H)，3.53-3.39(m，3H). 13C 匪R(75MHz，CD30D):S 156.9(C)，136.1(C)，128.1(CH)，116.3(CH)，99.0 (CH)，74.8(CH)，71.8(CH)，70.7(CH)，67.5(CH)，62.9(CH2)，61.3(CH2). 4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷(H2)的合成反應如下： 具體合成方法如下：500ml燒瓶中加入豆腐果苷2.6g與THF( 150ml)混合，加熱攪拌 至澄清。隨后加入Se02(0.52g)、H2〇2( IOml)，攪拌下回流反應8-12h，TLC跟蹤檢測，原料點消 失后停止反應。冷卻反應液至室溫，將其傾入100mL燒杯中，加入Ig MnO2,室溫攪拌至無氣 泡產生，減壓濃縮至干，無水乙醇帶水數次，得黃色固體。將黃色固體溶于100mL無水乙醇 后，拌入16g 100-200目層析硅膠并蒸干。300-400目硅膠柱層析(丙酮:冰醋酸:石油醚= 700:3.5:100)洗脫。收集單點成分(最后出來的點為產物點)減壓濃縮至干，得灰白色固體， 甲醇或無水乙醇重結晶，得白色粉末晶體H2?；衔颒2的核磁共振結構鑒定數據如下： 1H NMR(500MHz，CD30D):S 7.98-7.96(d，2H)，7.14-7.13(d，2H)，5.36-5.35(d，lH， J = 8.0Hza-H)，4.15(s，lH)，3.91-3.87(m，2H)，3.69-3.68(d，lH)，3.63-3.61(m，2H). 13C NMR(75MHz,DMS0-D6)：5 167.5(C),161.6(0,131,9(CH),124.6(0,116.4(CH),98.7(CH), 75.4(CH),72.2(CH),70.9(CH),67.7(CH),61.7(CH 2). 本申請提出之前，兩種化合物的抗抑郁研究均未見報道。 本專利技術采用小鼠自發活動、小鼠懸尾(Tail suspension test，TST)、和小鼠強迫 游泳實驗(Forced Swimming Test，FST)模型對4-輕甲基苯-β-D-阿洛B比喃糖苷和4-羧基 苯-β-D-阿洛吡喃糖苷研究發現，此兩種化合物在不影響小鼠自主活動的劑量下，能夠明顯 縮短在小鼠懸尾和小鼠強迫游泳實驗中的小鼠不動時間，且有劑量依賴關系。提示該兩種 化合物具有抗抑郁的作用，具有用于制備抗抑郁藥物的潛能?！揪唧w實施方式】如下： -、受試品名稱：4_羥甲基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷（編號：H1)、4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷 (編號:本文檔來自技高網...
【技術保護點】
結構式如下的豆腐果苷類似物：；以及它們生理上可接受的藥用鹽、酯和溶劑化物。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：韓武建，康洪鈞，段玲燕，陽彥，
申請(專利權)人：昆明貝克諾頓制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：云南;53
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