本發明專利技術公開了一種回收套用乙酸乙酯生產頭孢地尼中間體的方法，其特征在于，包括以下步驟：向三口瓶中依次投入7-AVCA、活性酯、DMAc，降溫至-5-0℃，滴加有機堿，滴完后保溫反應，反應溫度為-5-0℃；恢復常溫后向反應液中加入乙酸乙酯，再投入酸性物質降溫至5℃進行析晶，析晶后甩慮，收集濾餅即為中間體。在原乙酸乙酯的回收套用的基礎上，通過碳酸氫鈉的中和，可大大提高中間體的得率。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于頭孢地尼中間體的合成領域，具體涉及一種回收套用乙酸乙酯生產頭 孢地尼中間體的方法。
技術介紹
頭孢地尼為第三代廣譜抗菌素，由日本藤澤藥品工業公司研制開發。對革蘭陽性 和陰性需氧和厭氧菌均有良好的平衡的抗菌活性，尤其對革蘭陽性菌如對甲氧西林敏感的 金黃葡萄球菌（MIC為0.39mg/L)、化膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌(MIC分別為0.025mg/L和 0.1mg/L)，具有非常強的抗菌活性。另外，對大腸菌、肺炎克雷伯桿菌等主要革蘭陰性菌及 對重要呼吸道致病菌卡他莫拉菌和流行性感冒嗜血桿菌的活性菌優于頭孢克洛;對β-內 酰胺酶比頭孢氨芐和頭孢克洛穩定。 目前國內外關于頭孢地尼合成的文獻報道較多，其合成方法可以歸納為三類，即： 7-氨基直接改造法、酰氯法和活性酯法。美國專利US6093814公開了一種7-氨基直接改造法 合成頭孢地尼的方法，本方法是以7-AVCA為起始原料，與活性酯縮合反應，再在酸性條件下 去保護，得到頭孢地尼。其合成工藝路線為： 其中P-TsOH為對甲苯磺酸，DMAc為Ν，Ν-二甲基乙酰胺。
技術實現思路
為了解決上述技術問題，本專利技術提供了一種回收套用乙酸乙酯生產頭孢地尼中間 體的方法，在原乙酸乙酯的回收套用的基礎上，通過碳酸氫鈉的中和，可大大提高中間體的 侍率。 本專利技術的技術方案為：，包括 以下步驟： 向三口瓶中依次投入7-AVCA、活性酯、DMAc，降溫至-5-0°C，滴加有機堿，滴完后保 溫反應，反應溫度為-5_0°C;恢復常溫后向反應液中加入乙酸乙酯，再投入酸性物質降溫至 5°C進行析晶，析晶后甩慮，收集濾餅即為中間體。進一步的，所述乙酸乙酯為對甩出的母液進行回收得到的乙酸乙酯。 進一步的，回收得到的乙酸乙酯通過無水碳酸氫鈉進行中和，直至pH顯中性，中和 后的乙酸乙酯在頭孢地尼中間體的生產中進行套用。進一步的，所述有機堿是三甲胺、2-氨基-4-甲基戊烷、甲基乙基胺、甲胺中的任意 一種。 進一步的，所述酸性物質是稀硫酸、稀鹽酸中的任意一種。 進一步的，所述反應溫度為-5°c。 本專利技術的有益效果在于： 改變了常規地直接利用回收的乙酸乙酯進行析晶，本專利技術中回收后的乙酸乙酯投 入碳酸氫鈉進行中和，中和后的乙酸乙酯用于投料生產，中間體收率得到提升。【具體實施方式】 實施例1 ，向1 OOmL三口瓶中依次投入 7-八￥0六2.268(10!11111〇1)，活性酯6.368(11111111〇1)，01^(31811^，降溫至-5°(3，滴加甲基乙基胺 1.2g，滴完后保溫-5°C反應15小時;恢復常溫后向反應液中加入回收的乙酸乙酯50mL，再 投入稀鹽酸降溫至5°C進行析晶，析晶后甩慮，收集濾餅即為中間體，洗滌，干燥后稱重得到 1.24g，收率 62.1%。 實施例2將實施例1中甩出的母液進行回收乙酸乙酯的操作，回收的乙酸乙酯通過無水碳 酸氫鈉進行中和，直至pH顯中性，套用回收到的乙酸乙酯進行中間體的制備，方法如下：向 1 OOmL三口 瓶中依次投入7-AVCA2 · 26g (1 Ommo 1)，活性硫酯6 · 36g (1 lmmo 1)，MNAc 18mL，無水 甲醇5mL，降溫至-5°C，滴加甲基乙基胺1.2g，滴完后保溫-5°C反應15小時;恢復常溫后向反 應液中加入回收的乙酸乙酯50mL，該乙酸乙酯是經過無水碳酸氫鈉中和過的，再投入稀鹽 酸降溫至5°C進行析晶，析晶后甩慮，收集濾餅即為中間體，洗滌，干燥后稱重得到1.35g，收 率 66.1%。 實施例3頭孢地尼的制備采用美國專利US6093814公開的方法，取40g實施例1得到的中間體制備頭孢地尼， 得頭孢地尼干品34.5g，取樣經HPLC外標法檢測，頭孢地尼含量為97.17%。 實施例4 頭孢地尼的制備采用美國專利US6093814公開的方法，取40g實施例2得到的中間體制備頭孢地尼， 得頭孢地尼干品38.65g，取樣經HPLC外標法檢測，頭孢地尼含量為99.57%。由于在結晶過程中投入了酸性物質，因此母液呈酸性，回收后的乙酸乙酯pH顯酸 性。縮合反應需要在堿性條件下進行，回收乙酸乙酯的酸性影響中間體的收率，本專利技術中回 收后的乙酸乙酯投入碳酸氫鈉進行中和，中和后的乙酸乙酯用于投料生產，中間體收率得 到提升。 回收的乙酸乙酯含水，但是含水量極低，當采用無水碳酸氫鈉進行中和時，可以同 時除去乙酸乙酯中的水分。 以上對本專利技術的一個實施例進行了詳細說明，但所述內容僅為本專利技術的較佳實施 例，不能被認為用于限定本專利技術的實施范圍。凡依本專利技術申請范圍所作的均等變化與改進 等，均應仍歸屬于本專利技術的專利涵蓋范圍之內。【主權項】1. ，其特征在于，包括以下步驟：向 三口瓶中依次投入7-AVCA、活性酯、DMAc，降溫至-5-0°C，滴加有機堿，滴完后保溫反應，反 應溫度為-5_0°C;恢復常溫后向反應液中加入乙酸乙酯，再投入酸性物質降溫至5°C進行析 晶，析晶后甩慮，收集濾餅即為中間體。2. 根據權利要求1所述的，其特征 在于，所述乙酸乙酯為對甩出的母液進行回收得到的乙酸乙酯。3. 根據權利要求2所述的，其特征 在于，回收得到的乙酸乙酯通過無水碳酸氫鈉進行中和，直至pH顯中性，中和后的乙酸乙酯 在頭孢地尼中間體的生產中進行套用。4. 根據權利要求1所述的，其特征 在于，所述有機堿是三甲胺、2-氨基-4-甲基戊烷、甲基乙基胺、甲胺中的任意一種。5. 根據權利要求1所述的，其特征 在于，所述酸性物質是稀硫酸、稀鹽酸中的任意一種。6. 根據權利要求1所述的，其特征 在于，所述反應溫度為_5°C。【專利摘要】本專利技術公開了，其特征在于，包括以下步驟：向三口瓶中依次投入7-AVCA、活性酯、DMAc，降溫至-5-0℃，滴加有機堿，滴完后保溫反應，反應溫度為-5-0℃；恢復常溫后向反應液中加入乙酸乙酯，再投入酸性物質降溫至5℃進行析晶，析晶后甩慮，收集濾餅即為中間體。在原乙酸乙酯的回收套用的基礎上，通過碳酸氫鈉的中和，可大大提高中間體的得率。【IPC分類】C07D501/22, C07D501/06【公開號】CN105524078【申請號】CN201510932510【專利技術人】王臣, 何歡歡, 高浩賢, 張吉宏 【申請人】天津醫藥集團津康制藥有限公司【公開日】2016年4月27日【申請日】2015年12月14日本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種回收套用乙酸乙酯生產頭孢地尼中間體的方法，其特征在于，包括以下步驟：向三口瓶中依次投入7?AVCA、活性酯、DMAc，降溫至?5?0℃，滴加有機堿，滴完后保溫反應，反應溫度為?5?0℃；恢復常溫后向反應液中加入乙酸乙酯，再投入酸性物質降溫至5℃進行析晶，析晶后甩慮，收集濾餅即為中間體。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：王臣，何歡歡，高浩賢，張吉宏，
申請(專利權)人：天津醫藥集團津康制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：天津;12
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