LHRH類似物的水性緩釋組合物制造技術

本發明專利技術涉及用于LHRH類似物緩釋、特別是用于與至少2周的治療相容的緩釋的水性藥物組合物。所述藥物組合物特別用于治療LHRH類似物所指示的疾病。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】LHRH類似物的水性緩釋組合物 本專利技術涉及用于使LHRH類似物緩釋、特別是用于與治療性治療相容的緩釋至少2 周的水性藥物組合物。 促黃體激素釋放激素、稱作LHRH或GnRH是具有下式的十肽：（焦)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pr〇-Gly-NH2〇 LHRH從下丘腦中釋放并且結合垂體上的受體，導致LH(促黃體激素)和FSH(濾泡刺 激激素）釋放。隨后LH和FSH對性腺起作用以刺激類固醇性激素合成。LHRH的脈沖式釋放和 由此LH和FSH的釋放控制家養動物和人的生殖周期。LHRH激動劑的急性劑量增加動物和人 的LH和類固醇性激素水平。相反地，這些激動劑的長期劑量抑制LH和類固醇激素水平。因 此，多劑量的LHRH激動劑的效應在于抑制雌性的雌激素形成并且抑制雄性的睪酮形成。在 施用急性或長期劑量的LHRH拮抗劑后，在動物和人中觀察到相同的效應。已經使用LHRH激 動劑或它們處于臨床研究中，用于治療幾種激素依賴性疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大、 子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、性早熟和乳腺癌。它們還用作避孕藥。有關LHRH類似物的綜述， 參見J. Sandow等人：〃Hypothalamic Hormones .Chemistry,Physiology,and Clinical Applications"，D.Gupta和W.Voeters編輯，p ? 307( 1978)。 使用LHRH類似物治療需要在延長時間期限內給患者連續和/或反復施用。如果反 復注射對患者導致不便和不適感，則緩釋制劑是期望的。 通常，通過使用生物相容性和/或可生物降解的（共)聚合物例如PLGA得到活性成 分的釋放，且制劑是在適合的賦形劑中的微型植入物或微粒的形式。 本專利技術涉及LHRH類似物的水性緩釋制劑，其具有簡單的組成，特別是不含任何非 水溶性、生物相容性和/或可生物降解的(共)聚合物或賦形劑，并且可以使用傳統的針頭例 如膜島素針頭注射。 本專利技術的主題由此是用于使活性成分緩釋至少2周的水性藥物組合物，其包含： -作為活性成分的LHRH類似物；-鹽;和-水。 在如下的本文上下文中，除非另有指示，否則該范圍內包括數值范圍的極限，尤其 是在表述〃在…的范圍內〃中。 除非另有指示，否則舉出如下定義是為了示例和定義用于描述本文的本專利技術的不 同術語的含義和范圍。 本文所用的術語〃鹽〃是指單價或多價有機或無機陰離子或陽離子鹽。 本文所用的術語〃緩沖劑〃是指包含可離子化的化合物的溶液，該溶液抵抗其pH改 變且然后可以在特定范圍內穩定組合物的pH。緩沖劑通常由弱酸或其鹽或弱堿及其鹽組 成，其可以抵抗pH改變。 可以通過測定注射力確定的術語〃可注射性〃是指使用注射用裝置如注射器進行 胃腸外施用的制劑的適合性。 本文所用的術語〃穩定劑〃是指用于防止活性物質降解、提高其物理或化學穩定性 的藥學上可接受的化合物(例如具有抗氧化劑特性的化合物或表面活性劑）。 本文所用的術語〃表面活性劑〃是指具有表面活性特性的化合物或賦形劑。當用于 本專利技術的制劑時，表面活性劑可以改善活性成分的水溶性、有助于防止活性物質降解和/或 限制活性成分沉淀。 本文所用的術語〃抗氧化劑〃是指具有抗氧化劑特性的化合物。當用于本專利技術的制 劑時，抗氧化劑可以抑制或防止活性成分氧化降解和/或抑制或防止賦形劑的氧化降解。 術語〃（共)聚合物〃是指聚合物或其共聚物或混合物。 術語〃非水溶性〃應當被理解為是指不溶于水。優選地，〃非水溶性〃（共）聚合物或 賦形劑在25°C下具有低于lmg/mL且優選低于0. lmg/mL的在水中的溶解度。 術語〃生物相容性〃是指通過在活組織、生物系統或生物功能中不產生醫學上明顯 的毒性、有害或免疫應答的生物學相容性。 術語〃可生物降解的〃是指在置于生物流體中時能夠被生物活性劑、生物(微-)生 物體分解。 術語"主要"在與表述"主要由…組成的組合物"結合使用時是指任意另外的成分 僅構成少量雜質，相對于該組合物總重它們各自低于2、優選低于1、更優選低于0.5、 0.25%，且相對于該組合物總重總計低于3、2、1、0.5%。 在一個優選的實施方案中，"主要由…組成的組合物"是指任意另外的成分僅構成 少量雜質，相對于該組合物總重它們各自低于2%，且相對于該組合物總重總計低于3 %。在 另一個優選的實施方案中，"主要由…組成的組合物"是指任意另外的成分僅構成少量雜 質，相對于該組合物總重它們各自低于1 %，且相對于該組合物總重總計低于2%。在一個更 優選的實施方案中，"主要由…組成的組合物"是指任意另外的成分僅構成少量雜質，相對 于該組合物總重它們各自低于0.5%，且相對于該組合物總重總計低于1 %。在另一個更優 選的實施方案中，"主要由…組成的組合物"是指任意另外的成分僅構成少量雜質，相對于 該組合物總重它們各自低于0.25%，且相對于該組合物總重總計低于0.5%。除非另有描 述，否則本專利技術中舉出的所有百分比均為重量/重量(w/w)百分比。 LHRH類似物可以選自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、組氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞 林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的藥學上可接受的鹽。該活性成分是鹽或游離堿的形式。 優選地，LHRH類似物是曲普瑞林或其藥學上可接受的鹽。 本專利技術的水性藥物組合物主要包含活性成分或其任意的藥學上可接受的鹽、所述 鹽和水。優選地，所述活性成分或其任意的藥學上可接受的鹽、所述鹽和水相對于該組合物 總重占至少95%重量且更優選占至少97%。 本專利技術的另一個主題是用于使活性成分緩釋至少2周的水性藥物組合物，該組合 物包含： -作為活性成分的LHRH類似物，其選自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、組氨瑞林、 布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的藥學上可接受的鹽； -鹽;和 -水， 其中所述活性成分或其任意的藥學上可接受的鹽、所述鹽和水相對于該組合物總 重占至少95%重量。 優選地，用于使活性成分緩釋至少2周的水性藥物組合物包含： -作為活性成分的曲普瑞林或其任意的藥學上可接受的鹽； -鹽;和 -水， 其中所述活性成分或其任意的藥學上可接受的鹽、所述鹽和水相對于該組合物總 重占至少95%重量。可以用于本專利技術的LHRH類似物的鹽優選是有機酸的藥學上可接受的鹽，例如乙 酸、苯乙酸、乳酸、蘋果酸、雙羥萘酸、抗壞血酸、琥珀酸或苯甲酸的鹽;或無機酸的藥學上可 接受的鹽，例如鹽酸、硫酸或磷酸的鹽。 根據一個優選的實施方案，LHRH類似物是鹽形式。 本專利技術的另一個主題是用于使活性成分緩釋至少2周的水性藥物組合物，該組合 物包含： -作為活性成分的LHRH類似物的藥學上可接受的鹽，其選自曲普瑞林、地洛瑞林、 那法瑞林、組氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林； -鹽;和 -水， 其中活性成分的藥學上可接受的鹽、所述鹽和水相對于該組合物總重占至少95% 重量。在一個優選的實施方案中，LHRH類似物是選自乙酸、苯乙酸、乳酸、蘋果酸、雙羥萘 酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、硫酸和磷酸的藥學上可接受的鹽的形式。 優選地，LHRH類似物是雙羥萘酸鹽、乙酸鹽或磷酸鹽的形式，且更優選乙酸鹽。 在本專利技術的一個優選的實施方案中，LHRH類似本文檔來自技高網...

【技術保護點】
用于使活性成分緩釋至少2周的水性藥物組合物，其包含：?作為活性成分的LHRH類似物，其選自曲普瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、組氨瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林和亮丙瑞林或其任意的藥學上可接受的鹽；?鹽；和?水，其中所述活性成分或其任意的藥學上可接受的鹽、所述鹽和水相對于該組合物總重占至少95％重量。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：J·理查德，A·珀蒂，J·哈爾奈特，MM·巴羅納特，F·阿爾茨納，M·卡杜斯馬勒斯皮納，R·謝里夫謝赫，M·蒙特斯，MT·帕泰諾斯特，C·瓦萊里，
申請(專利權)人：益普生制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：法國;FR