具有抗菌活性的化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及通式(I)的組合物(其中，R1、R2、R3和＝＝＝＝具有多種含義)、包括所述化合物的藥物組合物及其在藥物中的應(yīng)用，尤其是在治療和/或預(yù)防細(xì)菌性感染疾病中的應(yīng)用

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)設(shè)及新的化合物、包括所述化合物的藥物組合物，W及其在藥物中的應(yīng)用， 尤其是作為能夠治療、預(yù)防或控制細(xì)菌感染的藥劑。本專利技術(shù)還設(shè)及用于制備該化合物和組 合物的方法。
技術(shù)介紹
在本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)中已知有大量表現(xiàn)出抗菌活性的物質(zhì)。已知的抗菌藥物的一 些例子包括哇諾酬(氣哇諾酬，糞晚酸）、頭抱菌素（阿莫西林、頭霉素、頭抱他晚）、青霉素 (氨基青霉素 S、簇基青霉素、氮卓脈青霉素）、碳青霉締類(亞胺培南、厄他培南、美羅培南）、 大環(huán)內(nèi)醋類(紅霉素、阿奇霉素）、泰利霉素、克林霉素、非達(dá)霉素）、糖膚(萬(wàn)古霉素、替考拉 寧）、憐霉素、氨基糖武類(慶大霉素、阿米卡星、卡那霉素）、四環(huán)素（替加環(huán)素、強(qiáng)力霉素）、 惡挫燒酬類(利奈挫胺）、利福平、氯霉素、脂膚（多粘菌素、粘菌素）、環(huán)脂膚(達(dá)托霉素）、橫 胺類藥（甲氧節(jié)氨喀晚/橫胺甲惡挫)等。 然而，由細(xì)菌引起的感染正引起越來(lái)越大的關(guān)注，運(yùn)是因?yàn)槠渲性S多病原體對(duì)多 種常見(jiàn)抗生素具有抗性。運(yùn)樣的微生物包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球 菌、釀脈鏈球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、尿腸球菌、綠脈桿菌、鮑氏不動(dòng)桿菌、大腸桿菌、嗜 麥芽寡養(yǎng)單胞菌、艱難梭菌，W及其他病原性細(xì)菌。參見(jiàn)：F.D.Lowy The Journal of Clinical Investigation 2003,111(9),1265;George Talbot et al.,Bad Bugs Need Drugs: An Update on the Development Pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Disease Society of America, 42CLINICAL INFECTIOUS DISEA沈S 657(2006);Brad Spel化erg et 3?·，??Θ Epidemic of Antibiotic-民esistant Infections:A Call to Action for the Medical Community from the Infectious Disease Society of America，46CLINICAL INFECTIOUS DISEA沈S155(2007)。 盡管需要對(duì)運(yùn)種多抗藥性生物體有效的新型抗菌化合物，并且在該領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)行 了大量努力，但是極少新抗生素化合物已經(jīng)通過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批核。在此方面，美國(guó)傳染病協(xié)會(huì) 在2013年報(bào)道，自從2010年起，僅有一種新的抗生素(頭抱洛林)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理 局(FDA)批核，僅有非常少的新藥在審批過(guò)程中。該報(bào)道還發(fā)現(xiàn)，自從2010年起，僅僅7種針 對(duì)具有多重抗藥性的革蘭氏陰性細(xì)菌的新的抗生素已進(jìn)入2期或3期臨床試驗(yàn)，而目標(biāo)為到 2020年止要開(kāi)發(fā)出 10種新的抗生素。參見(jiàn)：Helen W.Boucher et al. ,ΙΟΧ'SOProgress- Development of New Drugs Active Against Gram-Negative Bacilli:An Update From the Infectious Diseases Society of America,Clin Infect Dis(2013)。 因此，還需要能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的強(qiáng)效抗生素藥劑，所述細(xì)菌包括對(duì)已知抗生素具 有抗性的細(xì)菌。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)通過(guò)提供能夠抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的新型化合物來(lái)解決了上述需求，所述細(xì)菌包 括對(duì)已知抗生素具有抗性的某些細(xì)菌。 -方面，本專利技術(shù)設(shè)及通式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥 或溶劑化物[000引 其中 Ri、R2、R3各自獨(dú)立地選自氨和徑基保護(hù)基團(tuán)；并且 二:二表示單鍵或雙鍵。 本專利技術(shù)的另一方面設(shè)及包括如上述限定的式（I)的至少一種化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥或溶劑化物，W及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥品或藥物組合 物。 本專利技術(shù)的另一個(gè)方面設(shè)及如上述限定的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、 立體異構(gòu)體、前藥或溶劑化物在醫(yī)藥中的應(yīng)用，尤其是在治療和/或預(yù)防細(xì)菌性感染疾病方 面的應(yīng)用。 本專利技術(shù)的另一個(gè)方面設(shè)及如上述限定的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、 立體異構(gòu)體、前藥或溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防細(xì)菌性感染疾病的藥物中的應(yīng)用。 本專利技術(shù)的又一個(gè)目的設(shè)及一種治療和/或預(yù)防細(xì)菌性感染疾病的方法，所述方法 包括給需要治療或預(yù)防該疾病的主體施用有效量的如上述限定的式(I)的化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥或溶劑化物。 由此，本專利技術(shù)確立了通式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥 或溶劑化物抑制細(xì)菌性病原體的生長(zhǎng)。已發(fā)現(xiàn)本專利技術(shù)的化合物表現(xiàn)出廣譜抗菌性，尤其是 對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌具有很強(qiáng)的抗菌活性。因此，本專利技術(shù)的化合物可W有利地作為抗生素使 用。 本專利技術(shù)還設(shè)及從能夠產(chǎn)生式(I)的化合物的微生物來(lái)獲取式(I)的化合物，尤其是 從被鑒定為Ophios地aerella korrae的真菌、更尤其是從菌株O.korrae CBS102216來(lái)獲取 式(I)的化合物，W及從所得化合物形成衍生物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，獲取式(I)的化 合物的方法包括如下步驟:在具有可吸收碳源、氮源和鹽的含水營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中、在受控的水 中的有氧條件下培養(yǎng)能夠產(chǎn)生式（I)的化合物的微生物的菌株、例如0.korrae CBS 102216 的菌株，然后從培養(yǎng)液回收并純化根據(jù)本專利技術(shù)的化合物。 運(yùn)些方面及其優(yōu)選的實(shí)施方式還額外地在隨后的具體說(shuō)明W及權(quán)利要求書中進(jìn) 行限定【附圖說(shuō)明】 圖1.MDN-0057的大分子合成的抑制的測(cè)定，其在2X MIC顯示出抗大腸桿菌 acrAB: :Τη903的細(xì)胞壁生物合成的信號(hào)。【具體實(shí)施方式】 自從1980年W來(lái)，每年被抑A批準(zhǔn)的新型抗生素的數(shù)量穩(wěn)步下降，運(yùn)是對(duì)于所有藥 物都成立的一種趨勢(shì)。其給某些感染、尤其是由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的那些感染僅留下了 非常少的治療可選方案，所述感染有時(shí)對(duì)于市場(chǎng)上現(xiàn)有的所有抗生素都具有抗性。 本專利技術(shù)設(shè)及一種具有抗細(xì)菌活性的新型天然產(chǎn)物家族。運(yùn)些化合物是具有廣譜活 性并可用于抗與人類和動(dòng)物細(xì)菌性感染相關(guān)的病原體的強(qiáng)效抗生素藥劑。本專利技術(shù)的抗生素 藥劑還對(duì)治療對(duì)多種已知抗生素具有抗性的感染的療法具有重要貢獻(xiàn)。 因此，本專利技術(shù)設(shè)及如上限定的通式（I)的新型抗細(xì)菌化合物，其表現(xiàn)出抗生素活 性，并已被發(fā)現(xiàn)在抗革蘭氏陰性細(xì)菌(例如鮑氏不動(dòng)桿菌、大腸桿菌、綠脈桿菌和肺炎克雷 伯菌）W及作為機(jī)會(huì)性感染和醫(yī)院獲得性感染的病源在醫(yī)療場(chǎng)所引起很大麻煩的微生物中 尤其有用。 在運(yùn)些化合物中的基團(tuán)可根據(jù)下列教導(dǎo)來(lái)選擇： 烷基可W為支鏈的或非支鏈的，優(yōu)選具有1至約18個(gè)碳原子，例如1至約12個(gè)碳原 子。烷基基團(tuán)的一個(gè)更加優(yōu)選的類別具有1至約6個(gè)碳原子;更具優(yōu)選的烷基基團(tuán)具有1、2、3 或4個(gè)碳原子。在本專利技術(shù)的化合物中，甲基、乙基、正丙基、異丙基和下基(包括正下基、叔下 基、仲下基和異下基)是尤其優(yōu)選的烷基基團(tuán)。除非另有說(shuō)明，在本專利技術(shù)的中所用的術(shù)語(yǔ)燒 基是指環(huán)狀基團(tuán)和非環(huán)狀基團(tuán)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
通式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥或溶劑化物，其中，R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫和羥基保護(hù)基團(tuán)；并且表示單鍵或雙鍵。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：奧爾加·格尼羅德·羅德里格斯，約瑟·魯本·托莫·貝爾特倫，約瑟·費(fèi)爾南多·雷耶斯·貝尼特斯，努爾丁·埃勒·阿瓦德，瑪麗亞·弗朗西斯卡·韋森特·佩雷斯，梅賽德斯·德·拉·克魯茲·莫雷諾，杰拉德·弗里蒙特·比爾斯，維克托·曼紐爾·岡薩雷斯·梅內(nèi)德斯，瑪麗亞·坎迪德·蒙蒂羅·德·阿吉亞爾，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：麥地那創(chuàng)新藥物研究中心基金會(huì)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：西班牙;ES