環狀胺衍生物及其藥物用途制造技術

本發明專利技術目的在于提供對疼痛、特別是神經障礙性疼痛和/或纖維肌痛癥具有強的鎮痛作用的化合物。本發明專利技術提供下述化學式所代表的環狀胺衍生物或其前藥或其藥理學上可接受的鹽。[化1]

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】環狀胺衍生物及其藥物用途
本專利技術涉及環狀胺衍生物及其藥物用途。
技術介紹
疼痛是指在引起組織的損傷時或有此可能性時產生的伴有不快的感覺、不快的情緒的體驗。疼痛根據其原因主要分為侵害感受性疼痛、神經障礙性疼痛或心因性疼痛。另外，作為原因不明的疼痛，已知纖維肌痛癥。神經障礙性疼痛是指由于末梢或中樞神經系統的功能異常引起的病理性的疼痛，即使侵害感受器未收到侵害刺激，也因神經組織的直接的損傷、壓迫等而產生疼痛。作為神經障礙性疼痛的治療藥，可使用抗痙攣藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥或加巴噴丁或普瑞巴林等抗癲癇藥。纖維肌痛癥是指以全身的疼痛為主癥狀、精神神經癥狀、自律神經系統的癥狀為副癥狀的疾病。作為纖維肌痛癥的治療藥，主要使用在美國及日本被批準的普瑞巴林、在美國被批準的度洛西汀和米那普侖，也使用作為纖維肌痛癥的治療藥未被批準的非甾體性抗炎癥藥、阿片類化合物、抗抑郁藥、抗痙攣藥及抗癲癇藥。但是，非甾體性抗炎癥藥及阿片類化合物的治療效果一般低（非專利文獻1）。另一方面，在專利文獻1公開某種取代哌啶類具有強心活性，專利文獻2中公開咪唑衍生物顯示出FXa抑制作用，在專利文獻3中暗示了取代哌啶類對超體重或肥胖具有藥效的可能性。現有技術文獻[專利文獻][專利文獻1]法國專利專利技術第2567885號說明書[專利文獻2]日本特開2006-008664號公報[專利文獻3]國際公開第2003/031432號[非專利文獻][非專利文獻1]Recla、JournalofPainResearch、2010年、第3卷、p.89-103。
技術實現思路
專利技術要解決的問題但是，在以往的利用神經障礙性疼痛的治療藥的治療中，由于伴隨高頻率的眩暈、惡心或嘔吐等中樞性的副作用，長期給藥變得困難，因此期待新的神經障礙性疼痛治療藥的開發。另外，作為纖維肌痛癥的治療藥已知的普瑞巴林、度洛西汀及米那普侖，其對纖維肌痛癥的治療效果在臨床上均不能得到滿足，在患者中的藥效差也大，因此迫切期望發揮充分治療效果的新的纖維肌痛癥治療藥的開發。需要說明的是，對于專利文獻1所述的取代哌啶類，暗示了對偏頭痛的有效性的內容，但完全沒有暗示本申請的具有明顯鎮痛作用的化合物本身的公開、鎮痛作用與化學結構的關聯性，對于專利文獻2所述的咪唑衍生物及專利文獻3所述的取代哌啶類，既沒有公開也沒有暗示具有鎮痛作用的可能性。因此，本專利技術目的在于提供對疼痛、特別是神經障礙性疼痛和/或纖維肌痛癥顯示出強的鎮痛作用的化合物。解決問題的方法本專利技術人為了解決上述課題而進行了認真研究，結果發現對疼痛、特別是神經障礙性疼痛和/或纖維肌痛癥具有強鎮痛作用的環狀胺衍生物。即，本專利技術提供下述通式（I）所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可接受的鹽。[化1]［式中，A表示通式（IIa）、（IIb）或（IIc）所示的基團，[化2]A表示通式（IIa）或（IIb）所示的基團時，R1表示可以被鹵素原子、羥基、氨基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，R4表示氫原子或碳原子數2～6的烷基羰基、或可以被碳原子數2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數1～6的烷基，n表示1或2，此時，R3及R4分別獨立地表示碳原子數1～6的烷基時，R1表示被羥基、氨基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基，A表示通式（IIc）所示的基團時，R1表示被羧基取代的碳原子數1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳原子數1～6的烷基]。上述的環狀胺衍生物優選A為通式（IIa）或（IIb），此時，R3更優選氫原子、甲基或乙基，進一步優選R2為氫原子或氯原子，R3為氫原子或甲基，且R4氫原子或甲基羰基、或可以被甲基羰基氨基取代的碳原子數1～6的烷基。更具體而言，例如優選以下通式（Ia）或（Ib）所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可接受的鹽，R2為氫原子或氯原子，R3為氫原子或甲基，R4為氫原子或甲基羰基、或可以被甲基羰基氨基取代的碳原子數1～6的烷基，R3及R4共同為甲基時，R1特別優選被羥基、氨基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基。[化3]［式中，R1表示可以被鹵素原子、羥基、氨基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，R4表示氫原子或碳原子數2～6的烷基羰基、或可以被碳原子數2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數1～6的烷基，R3及R4分別獨立地表示碳原子數1～6的烷基時，R1表示被羥基、氨基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基]。[化4]［式中，R1表示可以被鹵素原子、羥基、氨基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，R4表示氫原子或碳原子數2～6的烷基羰基、或可以被碳原子數2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數1～6的烷基，R3及R4分別獨立地表示碳原子數1～6的烷基時，R1表示被羥基、氨基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基]。通過限定為這些，可以提高鎮痛作用。而且，上述環狀胺衍生物優選A為通式（IIc），更優選R2為氫原子或氯原子，R5為甲基。更具體而言，例如優選以下通式（Ic）所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可接受的鹽，更優選R2為氫原子或氯原子，R5為甲基。[化5]［式中，R1表示被羧基取代的碳原子數1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳原子數1～6的烷基]。通過限定為這些，可以提高鎮痛作用。另外，本專利技術提供上述環狀胺衍生物的前藥或其藥理學上可接受的鹽。該前藥優選上述環狀胺衍生物的羧基被酯化了的前藥。通過限定為這些，可期待對大鼠口服給藥而帶來的優異的藥物動力學。另外，本專利技術提供含有上述通式（I）所示的環狀胺衍生物、該環狀胺衍生物的前藥或它們的藥理學上可接受的鹽作為有效成分的藥物。上述藥物優選為鎮痛藥，特別更優選為神經障礙性疼痛治療藥或纖維肌痛癥治療藥。專利技術效果本專利技術的環狀胺衍生物或其前藥或其藥理學上可接受的鹽對疼痛、特別是神經障礙性疼痛及纖維肌痛癥顯示出強鎮痛作用，可期待減輕中樞性的副作用，可用作能長給藥的鎮痛藥、特別是神經障礙性疼痛治療藥或纖維肌痛癥治療藥。附圖說明[圖1]顯示針對小鼠坐骨神經部分結扎模型的實施例8的化合物的效果的圖（口服給藥）。[圖2]顯示針對小鼠坐骨神經部分結扎模型的實施例2的化合物的效果的圖（靜脈內給藥）。[圖3]顯示針對小鼠坐骨神經部分結扎模型的實施例4的化合物的效果的圖（靜脈內給藥）。[圖4]顯示針對小鼠坐骨神經部分結扎模型的實施例2的化合物的效果的圖（腦室內給藥）。[圖5]顯示針對小鼠坐骨神經部分結扎模型的實施例4的化合物的效果的圖（腦室內給藥）。[圖6]顯示針對小鼠坐骨神經部分結扎模型的實施例6的化合物的效果的圖（腦室內給藥）。[圖7]顯示針對小鼠坐骨神經部分結扎模型的實施例10的化合物的效果的圖（腦室內給藥）。[圖8]顯示針對小鼠坐骨神經部分結扎模型的實施例12的化合物的效果的圖（腦室內給藥）。[圖9]顯示針對小鼠坐骨神經部分結扎模型的實施例13的化合物的效果的圖（腦室內給藥）。[圖10]顯示針對小鼠坐骨神經部分結扎模型的實施例15的化合物的效果的圖（腦室內給藥）。[圖11]顯示針對小鼠坐骨神經部本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式（I）所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可接受的鹽，[化1]式中，A表示通式（IIa）、（IIb）或（IIc）所示的基團，[化2]A表示通式（IIa）或（IIb）所示的基團時，R1表示可以被鹵素原子、羥基、氨基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，R4表示氫原子或碳原子數2～6的烷基羰基、或可以被碳原子數2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數1～6的烷基，n表示1或2，此時，R3及R4分別獨立地表示碳原子數1～6的烷基時，R1表示被羥基、氨基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基，A表示通式（IIc）所示的基團時，R1表示被羧基取代的碳原子數1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，X表示CH2、O或?NR5，R5表示碳原子數1～6的烷基。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.09.26 JP 2013-1998531.通式（I）所示的環狀胺衍生物或該環狀胺衍生物的前藥、或者它們的藥理學上可接受的鹽，[化1]式中，A表示通式（IIa）、（IIb）或（IIc）所示的基團，[化2]A表示通式（IIa）或（IIb）所示的基團時，R1表示可以被鹵素原子、羥基、氨基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，R3表示氫原子或碳原子數1～6的烷基，R4表示氫原子或碳原子數2～6的烷基羰基、或可以被碳原子數2～6的烷基羰基氨基取代的碳原子數1～6的烷基，n表示1或2，此時，R3及R4分別獨立地表示碳原子數1～6的烷基時，R1表示被羥基、氨基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基，A表示通式（IIc）所示的基團時，R1表示被羧基取代的碳原子數1～6的烷基，R2表示氫原子或鹵素原子，X表示CH2、O或-NR5，R5表示碳原子數1～6的烷基，上述環狀胺衍生物的前藥是選自下述化合物的、環狀胺衍生物的羧基被酯化了的化合物，。2.權利要求1所述的環狀胺衍生物或該環狀胺衍生物的前藥、或者它們的藥理學上可接受的鹽，A為通式（IIa）或（IIb）。3.權利要求2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：盛田康弘，泉本直樹，伊關克彥，巖野俊介，宇田川秀二，三好智也，長田祐二，是枝徹郎，村上正德，白木元明，高橋圭，大信田系裕，
申請(專利權)人：東麗株式會社，
類型：發明
國別省市：日本;JP