匹多莫德用于治療炎癥相關疾病的用途制造技術

本發明專利技術涉及活性成分匹多莫德或其立體異構體和/或其生理學上可接受的鹽治療炎癥相關疾病的新用途，所述炎癥相關疾病的特征在于非經典NFkB通路的異常超活化，如變應性疾病、自身免疫性疾病、或者基于與變應性或自身免疫性不同的機制的其他炎性疾病。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及活性成分匹多莫德或其立體異構體和/或其生理學上可接受的鹽治療 炎癥相關疾病的新用途，所述炎癥相關疾病的特征在于非經典NFkB通路的異常超活化，如 變應性疾病、自身免疫性疾病、或者基于與變應性或自身免疫性不同的機制的其他炎性疾 病。
技術介紹
在宿主感染期間，對微生物組分的識別是激活先天免疫反應然后誘導炎性基因表 達的關鍵步驟。以toll樣受體(TLR)為例的模式識別受體是宿主中對細菌、病毒和真菌組分 產生應答的關鍵受體。這種應答的核心是上調宿主保護、先天和適應性免疫細胞募集、和病 原體清除中涉及的基因的能力。盡管TLR介導的炎性應答對于提供對抗病原體的免疫防御 是至關重要的，但是功能異常的應答可能引起急性和慢性的炎性狀態，所述炎性狀態表現 為敗血癥、炎癥和自身免疫。因此，必須嚴格控制TLR應答的強度和持續時間（Lord等人， 2009) 〇除了 TLR之外，近期的研究聚焦于新的免疫基因家族，被稱為CATERPILLER或NOD樣 受體的發現和表征。一些NLR基因中的突變與人類疾病狀態有關，包括自身免疫和炎癥。在 暴露于特定的或多個來自于病原體的產物之后，NLR基因家族的成員參與調節細胞活化。 NLR基因參與調節各種宿主防御過程。通過對患有免疫和炎性病癥的患者的遺傳分析，最明 顯地揭露NLR基因的相關性(Lord等人，2009)。 Monarch-I，也被稱為"含有pyrin結構域的NOD樣受體 12(N0D-1 ike receptor， pyrin domain containing 12)"（NLRP12)，是最有名的NLR組分。在人類細胞中，NLRP12起 至IjTLR和TNFR誘導的NF-κΒ信號傳導的負性調控因子的作用。NLRP12阻斷IRAK(IL-1R相關激 酶)_1的超磷酸化/活化，并促進NF-kB誘導激酶(NIK)的降解，導致降低的NF-kB活化(Lich 等人，2007)。 TLR活化的NF-kB信號傳導的結果是生成一些炎性細胞因子，包括TNF-α。這些細胞 因子的過度生成導致炎性疾病如變態反應、自身免疫性疾病和其他急性/慢性炎性疾病的 體征和癥狀。與非經典NF-kB通路的異常超活化相關的最重要的疾病總結如下（來自Imani Fooladi等人，2013; Delunardo等人，2013; Menegh ini等人，2013; Lv 等人，2013; Monaco等 人，2004; Zhang等人，2013 ;Medeiros ,LaFerla · 2013; Qu 等人，2012; Wenhong等人，2012; Qi 等人，2012;Mori T等人，2012): ?變應性疾病，如變應性鼻炎、變應性結膜炎、特應性變態反應、特應性皮炎、接觸 性皮炎、濕疹和/或變應性血管炎。 ?自身免疫性疾病，如斑禿、強直性脊柱炎、自身免疫性心肌病、自身免疫性結締 組織病、自身免疫性腸病、自身免疫性肝炎、自身免疫性周圍神經病變、自身免疫性胰腺炎、 自身免疫性多內分泌腺病綜合征(autoimmune polyendocrine syndrome)、自身免疫性血 小板減少性紫癜、自身免疫性蕁麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、乳糜瀉、慢性疲勞綜合癥、囊性 纖維變性、橋本氏甲狀腺炎、特發性肺纖維化、特發性血小板減少性紫癜、IgA腎病、幼年特 發性關節炎（或幼年型類風濕性關節炎，或斯蒂爾氏病（Still ' s disease))川崎氏病 (Kawasaki 's disease)、扁平苔癬、紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、風濕性熱、肖格倫綜合癥（ Sjdgren'S syndrome)、脊柱關節病（spondyloarthropathy)、顳動脈炎（或巨細胞動脈炎）、 潰瘍性結腸炎、蕁麻疹性血管炎、白癜風。 ?除了變應性或自身免疫性之外的炎性疾病，如阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、 慢性肝病、慢性腎病、胃炎、腎小球性腎炎、甲、乙和丙型肝炎、化膿性汗腺炎(hydradenitis suppurativa)、低丙球蛋白血癥(hypogammaglobulinemia)、間質性膀胱炎、硬化性苔蘚、肝 脂肪變性（liver steatosis)、代謝綜合征、肥胖癥、帕金森氏病、尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)、缺血后炎癥（post-ischemic inf I animation)、銀肩病、銀肩病性關節炎 (Psoriatic arthritis)、雷諾現象、不寧腿綜合征、腹膜后纖維化、血小板減少癥。 匹多莫德在IT1231723中首次公開，其化學名為(4R)-3-(5-氧代-L-脯氨酰基)-1， 3-噻唑烷-4-羧酸。其是一種合成的肽樣分子，具有體外和體內的免疫調節作用(Giagulli 等人，2009)。免疫系統干預維持我們的身體和所有外來物質之間的體內平衡；因此，該功能 的異常可能引起對非自身結構的缺陷性或異常性應答，以及對自身抗原耐受性的喪失:無 論如何，免疫系統錯誤在臨床上表現為疾病的體征。 匹多莫德發揮針對感染過程的保護作用(盡管其沒有直接的抗微生物和抗病毒作 用），正如已在實驗性的細菌和病毒感染模型中證實，并被許多臨床對照試驗證實。特別地， 離體研究突出了匹多莫德增加吞噬細胞刺激和相關的吞噬細胞作用的能力，以及NK細胞的 細胞毒性作用的能力。此外，發現匹多莫德增加由特定刺激物誘導的抗病毒分子(IFN-a)的 釋放(TaramelIi等人，1994)。 經由口服途徑以片劑施用的匹多莫德被證明能夠引起動物模型中對病毒感染的 更強的抵抗力，以及治療兒科患者中反復呼吸道感染的更強的功效。
技術實現思路
現已令人驚訝地發現，除了有效維持保護性抗微生物免疫應答之外，匹多莫德增 加 NLRP12(Monarch 1)的轉錄和合成，所述NLRP12參與TLR活化引起的炎癥的控制。這種匹 多莫德誘導的事件導致對TLR刺激后由免疫細胞釋放的炎性介質生成的控制。因此，通過這 種新發現的機制，匹多莫德還能夠緩和引起炎癥相關疾病的炎性通路，所述炎癥相關疾病 的特征在于非經典NFkB通路的異常超活化，其中NLRP12發揮至關重要的作用。 可用的藥物治療，例如，通過結合TNFa或通過降低其濃度，如單克隆抗體，或者通 過抑制免疫系統，如皮質類固醇，對炎性級聯反應的后期效應物（late effector)起作用， 其是長期使用后許多不良反應的原因。相反，通過活化Monarch-Ι，匹多莫德是作用于炎性機制的極早期階段的唯一藥 物，其切斷NF-kB活化的級聯反應。相比于單克隆抗體，其作用更加廣泛，并不針對單一的炎 性細胞因子。相比于皮質類固醇，匹多莫德極其安全，并且不引起長期可的松治療帶來的眾 所周知的毒性作用。因此，本專利技術的目的表現為，匹多莫德或其立體異構體和/或其生理學上可接受的 鹽在治療炎癥相關疾病中的用途，所述炎癥相關疾病的特征在于非經典NFkB通路的異常超 活化，如變應性疾病、自身免疫性疾病和基于與變應性或自身免疫性不同的機制的其他炎 性疾病。 根據本專利技術可以治療的變應性疾病可以選自變應性鼻炎、變應性結膜炎、特應性 變態反應、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹和/或變應性血管炎。 根據本文檔來自技高網...

【技術保護點】
匹多莫德或其立體異構體和/或其生理學上可接受的鹽，其用于治療炎癥相關疾病的用途，所述炎癥相關疾病的特征在于非經典NFkB通路的異常超活化。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：A·卡魯索，S·菲奧倫蒂尼，
申請(專利權)人：波利化學公司，
類型：發明
國別省市：盧森堡;LU