本發明專利技術基于這樣一個發現，即血管支架或其它可植入醫療器械可以用生物可降解的生物相容性聚合物涂覆，該聚合物連接有生物配體，所述生物配體從循環血中特異地捕獲內皮祖細胞（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ（ＰＥＣｓ）），以促進Ⅱ型糖尿病患者中健康內皮的內源性形成。在一個實施方式中，生物配體是可以與ＰＥＣｓ上的整聯蛋白受體特異結合的肽。本發明專利技術也提供了使用這樣的血管支架和其它可植入器械來促進Ⅱ型糖尿病患者－如在機械介入之后的血管愈合的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關申請本申請是2005年4月4日提交的美國專利申請序列第11/098,891號的部分繼續申請。專利
一般而言，本專利技術涉及可植入醫療器械，具體而言，本專利技術涉及促進糖尿病患者血管愈合的涂覆有生物降解性聚合物的可植入支架。
技術介紹
覆蓋血管內層的正常內皮，與血液獨特地和完全地相容。內皮細胞引發代謝過程，如前列環素和內皮細胞舒血管因子(endothelium-derived relaxing factor(EDRF))的分泌，這有效地阻礙血小板在血管壁上沉積和在血管壁上形成血栓。然而，血管系統中的受損動脈表面高度易于血栓形成。在已經發生了內皮、中層和外膜損傷的血管中，導致血栓形成的異常的血小板沉積更有可能發生。雖然全身性藥物已經被用來防止凝血和抑制血小板聚集，但是還存在著對如此方法的需求，所述方法可以直接處理受損血管以防止血栓形成和隨后的內膜平滑肌細胞增殖。 目前針對狹窄或閉塞血管的治療方案包括機械介入。然而，這些技術加重了損傷，促使新的平滑肌細胞增殖和新內膜生長。例如，通常應用球囊血管成形術來處理狹窄的動脈，這涉及用可膨脹導管對血管進行機械擴張。該方法的有效性在一些患者中受到限制，因為該處理本身損傷血管，從而誘導平滑肌細胞的增殖和血管的再閉塞或再狹窄。已經估算，大約30％至40％經球囊血管成形術和/或支架治療的患者，以及血管的中層，例如在球囊血管成形術和支架術期間經常發生的，已被發現刺激新內膜增殖，導致動脈粥樣硬化血管再狹窄。 為了克服這些問題，已經采取了許多方法來提供可用于受損脈管系統修復中的支架。在一個方面，支架本身通過提供較大的腔以機械方式降低再狹窄。例如，一些支架隨時間逐漸擴大。為了防止植入支架期間對腔壁的損傷，許多支架被安裝在球囊導管部分擴張的球囊上以收縮形式被植入，隨后在原位被擴張以便和腔壁接觸。美國專利第5,059,211號公開了用于支撐冠狀動脈內壁的可擴張支架，其中所述支架主體由多孔的生物可吸收材料制成。為了有助于在植入這種支架期間避免對血管的損傷，美國專利第5,662,960號公開了混合水凝膠制成的減少摩擦涂層，其適合用于可以被運用到支架表面的聚合塑料、橡膠或金屬基材上。 影響細胞增殖的許多藥劑(agent)已經作為對狹窄和再狹窄的藥物治療而被測試，該藥物治療是努力去減緩或抑制平滑肌細胞增殖。這些組分包括肝素、香豆素、乙酰水楊酸、魚油、鈣拮抗劑、類固醇、前列環素(prostacyclin)、紫外線照射、和其它組分。這些藥劑可以被全身性應用，或者可以使用藥物輸送導管或藥物洗脫支架在更加局部的基礎上被輸送。特別地，可以將帶有藥物的生物可降解聚合物基質在治療部位植入。隨著聚合物的降解，藥物在治療部位直接被釋放出來。藥物被輸送的速率在很大程度上取決于聚合物基質被機體再吸收的速率。授予Kaplan的美國專利第5,342,348號和授予Norciso的美國專利第5,419,760號是這種技術的示例。美國專利第5,766,710號公開了由不同熔融溫度的復合的生物可降解聚合物形成的支架。 由多孔聚合物或燒結金屬顆粒或纖維形成的多孔支架也已被用于在受損血管中釋放治療藥物，如在美國專利第5,843,172號所公開的。然而，圍繞多孔支架的組織趨向于滲入孔中。在一些用途中，認為促進組織向內生長的孔是起反作用的，因為新內膜的生長可以閉塞被放置了支架的動脈或其它體腔。 通過應用網格血管內支架(latticed intravascular stent)，藥物向受損動脈壁部分的輸送也得以研究，所述血管內支架已經被種入了已被改造用來分泌治療性蛋白質如t-PA的綿羊內皮細胞(D.A.Dichek et al.，Circulation，801347-1353，1989)。然而，已知內皮能夠促進凝血和血栓形成。 為了防止導致狹窄或再狹窄的新內膜增殖，授予Edelman等人的美國專利第5,766,584號公開了抑制內皮細胞內層損傷后的血管平滑肌細胞增殖的方法，通過創建一種含內皮細胞的基質并且通過外科方法將該基質包封在外膜周圍來實施。所述基質，特別是附著于該基質的內皮細胞，分泌出擴散入周圍組織的產物，但是不遷移至受損血管的內皮細胞內層。 在健康個體中，響應于內皮損傷，血管內皮參與許多穩態機制，所述機制對于正常的傷口愈合、血管緊張度的調節和血栓形成的防止具有重要意義。這些功能的主要介質是內皮細胞舒血管因子(EDRF)。其由Furchgott和Zawadzki在1980年首次描述(Furchgott and Zawadzki，Nature(Lond.)288373-376，1980)，EDRF是一氧化氮(Moncada et al.，Pharmacol Rev.43109-142，1991.)(NO)或密切相關的含NO的分子(Myers et al.，Nature(Lond.)，345161-163，1990)。 內皮細胞的去除或損傷是新內膜增殖的一個有效刺激，新內膜增殖是球囊血管成形術后動脈粥樣硬化血管再狹窄的常見機制(Liu et′al.，Circulation，791374-1387，1989)；(Ferns et al.，Science，2531129-1132，1991)。支架誘導的再狹窄是由動脈管腔壁的局部損傷引起的。進一步地，再狹窄是慢性刺激的創傷愈合周期的結果。 創傷愈合的自然過程涉及兩階段周期創傷部位的血液凝固和發炎。在健康個體中，這兩個周期是抗衡的，每一周期包括防止過度興奮的天然負反饋機制。例如，在凝血酶通路中，凝血酶因子Xa影響因子VII以控制血栓形成，同時刺激由促炎性單核細胞和巨噬細胞產生PARs(Protease Activated Receptors(蛋白酶活化受體))。內皮細胞內源生成的一氧化氮調節促炎性單核細胞和巨噬細胞的侵入。在動脈腔中，此兩階段周期使得愈合細胞穿過內皮的中斷處進入并且增殖。由此天然抗衡過程引起的血管平滑肌細胞群的穩定化是防止導致再狹窄的新內膜增殖所必需的。在血管中，由于對內皮層的損傷而引起的內源生成的一氧化氮的缺失或不足被認為需對血管平滑肌細胞的增殖負責，所述增殖導致血管損傷后的再狹窄，例如，在血管成形術后的再狹窄。 一氧化氮舒張血管(Vallance et al.，Lancet，2997-1000，1989)，抑制血小板活化和粘附(Radomski et al.，Br.J Pharmacol，92181-187，1987)，并且在體外，一氧化氮限制血管平滑肌細胞的增殖(Garg et al.，J.Clin.Invest.831774-1777，1986)。同樣地，在動物模型中，一氧化氮對血小板來源的有絲分裂原的抑制降低了內膜增殖(Fems et al.，Science，2531129-1132，1991)。內皮源性一氧化氮在損傷后動脈重構的控制中的潛在重要性，進一步得到近來在人類中的初步報道的支持，所述報道表明，全身性NO供體降低球囊血管成形術后6個月的血管造影再狹窄(TheACCORD Study Investigators，J.Am.Coll Cardiol.2359A.(Abstr.)，1994)。 對動脈中內皮的功能的最早理解是，其起到高度活化的本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種生物活性可植入支架，其包括具有表面涂層的支架結構，所述表面涂層含有生物可降解的生物活性聚合物，和所述聚合物表面上的至少一種生物配體，所述生物配體與循環血中內皮祖細胞（ＰＥＣｓ）上的整聯蛋白受體特異結合，并且其中所述聚合物具有結構式（１）描述的化學式，＊＊＊式（Ⅰ）其中，ｎ在大約５至大約１５０的范圍內；Ｒ↑［１］獨立地選自（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］）亞烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］）亞烯基、α，ω－雙（４－羧基苯氧基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷、３， ３’－（鏈烷二酰二羥基）二肉桂酸或４，４’－（鏈烷二酰二羥基）二肉桂酸的殘基、或治療性二酸的飽和或不飽和的殘基及它們的組合；在獨立的ｎ個單體中的Ｒ↑［３］獨立地選自氫、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和－（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｓ（ＣＨ↓［３］）；和Ｒ↑［４］獨立地選自（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］）亞烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］）亞烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烷氧基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］）亞烷基、結構式（Ⅱ）的１，４∶３，６－雙無水己糖醇的雙環片段、飽和或不飽和的治療性二酸殘基及它們的組合；＊＊＊式（Ⅱ）或者為具有結構式Ⅲ描述的化學式的ＰＥＡ聚合物：＊＊＊式（Ⅲ）其中ｎ 在大約５至大約１５０范圍內，ｍ在大約０．１至大約０．９范圍內，ｐ在大約０．９至大約０．１范圍內；其中Ｒ↑［１］獨立地選自（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］）亞烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］）亞烯基、α，ω－雙（４－羧基苯氧基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷、３，３’－（鏈烷二酰二羥基）二肉桂酸或４，４’－（鏈烷二酰二羥基）二肉桂酸的殘基、或者治療性二酸的飽和或不飽和的殘基及它們的組合；每一個Ｒ↑［２］獨立地是氫、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烷氧基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］）烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基或保護基團；在獨立的ｍ個單體中的Ｒ↑［３］獨立地選自氫、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和－（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｓ（ＣＨ↓［３］）；和Ｒ↑［４］獨立地選自（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］）亞烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：KW卡彭特，WG圖內爾，KM德菲飛，KA格拉科，
申請(專利權)人：梅迪沃什有限公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]
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