肺纖維化處置劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種肺纖維化處置劑，其利用了含有類視黃醇的肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞用物質(zhì)遞送載體，本發(fā)明專利技術(shù)還涉及所述肺纖維化處置劑的制備試劑盒。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年3月16日、優(yōu)先權(quán)日為2008年3月17日、中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?00980109550.4、專利技術(shù)名稱為“肺纖維化處置劑”的分案申請(qǐng)。
本專利技術(shù)涉及以肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞為靶的物質(zhì)遞送用載體(carrier)以及利用了該載體的肺纖維化處置劑和肺纖維化的處置方法。
技術(shù)介紹
肺纖維化是以肺泡壁上的彌漫性纖維增殖為特征、以干咳或勞作時(shí)的呼吸困難為主要癥狀的疾病。狹義上是指間質(zhì)性肺炎的晚期病態(tài)，廣義上是指狹義的肺纖維化和間質(zhì)性肺炎的并存狀態(tài)。所有的間質(zhì)性肺炎可成為肺纖維化的原因。間質(zhì)性肺炎是在肺的間質(zhì)(狹義上是指肺泡隔壁、廣義上包括小葉間質(zhì)、胸膜附近等)處產(chǎn)生炎癥的疾病的總稱，包括感染、膠原病、放射線、藥劑、粉塵等特定原因所導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎和原因不明的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎根據(jù)胸腔鏡下的肺活檢(VATS)或高分辨電子計(jì)算機(jī)斷層照片(HRCT)所見(jiàn)等進(jìn)一步分類為特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis：IPF)、非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecificinterstitialpneumonia：NSIP)、急性間質(zhì)性肺炎(acuteinterstitialpneumonia：AIP)、隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenicorganizingpneumonia：COP)、呼吸性細(xì)支氣管炎相關(guān)性間質(zhì)性肺病(respiratorybronchiolitis-associatedinterstitiallungdisease：RB-ILD)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(desquamativeinterstitialpneumonia：DIP)、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(lymphoidinterstitialpneumonia：LIP)等。原因可確定的間質(zhì)性肺炎多可通過(guò)除去其原因或投予類固醇劑等抗炎劑等治愈，但對(duì)于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎來(lái)說(shuō)，目前還不存在根治方法，僅是在癥狀惡化時(shí)投予類固醇劑或硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等或者在低氧血癥發(fā)病時(shí)實(shí)施氧療等的程度，多會(huì)發(fā)展到肺纖維化而死亡。因此，診斷確定后的平均存活期限較短，為2.5～5年，在日本被指定為特定疾病。面對(duì)這種狀況，在肺纖維化治療劑的開(kāi)發(fā)中投入了大量的研究努力。結(jié)果，報(bào)道了例如秋水仙堿、D-青霉胺、吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-[1H]-吡啶酮)、干擾素β1a、松弛素、洛伐他汀、貝拉康坦、N-乙酰半胱胺酸、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子、卡托普利(非專利文獻(xiàn)1)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(專利文獻(xiàn)1)、Rho激酶抑制劑(專利文獻(xiàn)2)、血栓調(diào)節(jié)素蛋白(專利文獻(xiàn)3)、膽紅素(專利文獻(xiàn)4)、PPARγ活化劑(專利文獻(xiàn)5)、伊馬替尼(專利文獻(xiàn)6)、干擾素γ(專利文獻(xiàn)7)等藥劑在肺纖維化動(dòng)物模型或臨床試驗(yàn)中收到了某種程度的成果。但是，任一藥劑均不令人滿意，需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)肺纖維化治療劑。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：日本特開(kāi)平8-268906號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開(kāi)第00/57913號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3：日本特開(kāi)2002-371006號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4：日本特開(kāi)2003-119138號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5：日本特表2005-513031號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6：日本特表2005-531628號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7：日本特表2006-502153號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)8：國(guó)際公開(kāi)第2006/068232號(hào)小冊(cè)子非專利文獻(xiàn)1：AnnInternMed.2001；134(2):136-51
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供能夠特異性地將藥物等物質(zhì)遞送至肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的載體、利用了該載體的肺纖維化處置劑和肺纖維化的處置方法。本專利技術(shù)人等在研究新型肺纖維化治療劑的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)投予在含有類視黃醇的載體上擔(dān)載有細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生抑制劑的組合物，可以有效地處置肺纖維化，進(jìn)而完成了本專利技術(shù)。已知含有維生素A的載體將藥物遞送至儲(chǔ)存維生素A的星狀細(xì)胞中(參照專利文獻(xiàn)8)，但對(duì)于其與肺纖維化的關(guān)系，目前完全是未知的。即，本專利技術(shù)涉及以下內(nèi)容：(1)一種靶向肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的物質(zhì)遞送用載體，其含有類視黃醇作為靶向劑。(2)上述(1)所述的載體，其中，類視黃醇衍生物包含視黃醇。(3)上述(1)或(2)所述的載體，其中，類視黃醇的含量為載體總量的0.2～20重量％。(4)上述(1)～(3)任一項(xiàng)所述的載體，其具有脂質(zhì)體的形態(tài)，且類視黃醇與脂質(zhì)體中所含脂質(zhì)的摩爾比為8：1～1：4。(5)一種肺纖維化處置用組合物，其含有上述(1)～(4)任一項(xiàng)所述的載體和控制肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的活性或增殖的藥物。(6)上述(5)所述的組合物，其中，控制肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的活性或增殖的藥物選自：從明膠酶A、明膠酶B和血管緊張素原中選擇的生理活性物質(zhì)的活性或產(chǎn)生抑制劑、細(xì)胞活性抑制劑、增殖抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑、以及以細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成分子或與該細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成分子的產(chǎn)生或分泌有關(guān)的分子的至少1個(gè)為靶的siRNA、核酶、反義核酸、DNA/RNA嵌合多核苷酸和表達(dá)它們的載體(vector)。(7)上述(6)所述的組合物，其中，與細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成分子的產(chǎn)生或分泌有關(guān)的分子為HSP47。(8)上述(5)～(7)任一項(xiàng)所述的組合物，其是在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)或其附近將藥物和載體混合而成的。(9)上述(5)～(8)任一項(xiàng)所述的組合物的制備試劑盒，其包含單獨(dú)含有或組合含有下述物質(zhì)的1個(gè)或多個(gè)容器，所述物質(zhì)為：控制肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的活性或增殖的藥物、類視黃醇、以及根據(jù)需要使用的除類視黃醇以外的載體構(gòu)成物質(zhì)。本專利技術(shù)的肺纖維化處置用組合物的準(zhǔn)確作用機(jī)制雖然目前還不完全清楚，但可以認(rèn)為是由于類視黃醇作為靶向成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞等肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的靶向劑發(fā)揮功能，將有效成分、例如控制肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的活性或增殖的藥物等遞送至該成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞等肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞，由此發(fā)揮抗肺纖維化效果。因此，通過(guò)本專利技術(shù)的載體，由于能夠?qū)⒂行С煞钟行У剡f送至作用部位、進(jìn)而遞送至靶細(xì)胞，因此肺纖維化、特別是之前難以治療的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等的治愈、抑制發(fā)展或預(yù)防發(fā)病成為可能，對(duì)人類醫(yī)療和動(dòng)物醫(yī)療的貢獻(xiàn)極大。另外，本專利技術(shù)的載體由于能夠與任意的藥劑(例如現(xiàn)有的肺纖維化治療藥物)相組合并提高其作用效率，因此還具有制劑的應(yīng)用范圍廣、能夠簡(jiǎn)便地制造有效的處置劑的優(yōu)點(diǎn)。附圖說(shuō)明圖1為表示大鼠的肺纖維化的引發(fā)和藥劑本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種靶向肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的物質(zhì)遞送用載體，其含有類視黃醇作為靶向劑。

【技術(shù)特征摘要】
2008.03.17 JP 2008-0682271.一種靶向肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的物質(zhì)遞送用載體，其含有類視
黃醇作為靶向劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載體，其中，類視黃醇衍生物含有視黃醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的載體，其中，類視黃醇的含量為載體總
量的0.2～20重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的載體，其具有脂質(zhì)體的形態(tài)，且
類視黃醇與脂質(zhì)體中所含脂質(zhì)的摩爾比為8：1～1：4。
5.一種肺纖維化處置用組合物，其含有權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的
載體和控制肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞的活性或增殖的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中，控制肺的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生細(xì)
胞的活性或增殖的藥物選自：從明膠酶A、明膠酶B和血管緊張...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：新津洋司郎，瀧本理修，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：日東電工株式會(huì)社，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：日本;JP