一種高分子囊泡水凝膠藥物載體的制備及應用制造技術

本發明專利技術公開了一種高分子囊泡水凝膠藥物載體的制備及應用。本發明專利技術包括如下步驟：高分子聚合物溶液的制備；高分子囊泡溶液的制備；高分子囊泡復合水凝膠的制備；將藥物裝載入高分子囊泡復合水凝膠。本發明專利技術運用大分子一單體對的方法來組裝高分子囊泡，組裝的高分子囊泡由兩部分組成，第一部分是帶有磺酸根和羧酸根的生物大分子，第二部分是帶有叔氨基的聚甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯短鏈；將含高分子囊泡的水溶液和甲基丙烯酸羥乙酯單體混合，加入光引發劑I2959引發聚合形成復合水凝膠藥物載體，最后藥物通過吸附的方式負載到水凝膠藥物載體中。本發明專利技術同時公開了高分子囊泡水凝膠藥物載體在眼藥上的應用，體現了較好的藥物控釋能力。

【技術實現步驟摘要】
【專利說明】專利
本專利技術屬于新材料領域，具體涉及高分子囊泡復合水凝膠的制備及應用。
技術介紹
很多疾病的治療通過藥物完成。在此過程中，過低的藥物濃度不能起到治療作用；過高的藥物濃度則會產生副作用，甚至會損害正常的組織器官。此外，治療效果還取決于藥物能否在患病部位保持足夠的時間。為提高藥物療效，往往要增加藥物濃度和給藥次數，但過多藥物會損害正常的組織和器官。水凝膠是一種在水中溶脹的高分子網絡結構，具有較好的生物相容性，吸水后柔軟而富有彈性，不易造成組織損傷。此外，水凝膠水溶性的環境與細胞外基質相似，從而具有一定的仿生特性，這些特點均使在藥物傳遞領域引起了廣泛的關注。傳統的水凝膠是一些親水性單體進行自由基聚合或共聚反應形成水凝膠網絡。然而，作為藥物載體，水凝膠必須具有藥物的裝載與控釋能力。由于傳統的水凝膠缺乏與藥物相互作用的配體，它對藥物的裝載與控釋能力均有限。由親疏水鏈組成的雙分子層構成的高分子囊泡作為模擬生物膜模型已經經歷了較長時間的研究與由磷脂雙分子層和諸如蛋白質之類的大分子共同組成的天然細胞膜相比聚合物囊泡可以模擬其很多生命相關的性質，例如:透過性，滲透壓響應性，膜內合成，蛋白質組裝等等。目前，大部分高分子囊泡是由嵌段共聚物自組裝獲得的，因為嵌段共聚物組成單元具有更高的分子量，所以和脂質體囊泡相比，高分子囊泡顯得更加穩定，牢固，易于應用到生物體系。其中，也不乏在藥物傳遞領域的應用。高分子囊泡囊壁的特性為藥物的控釋提供了天然的可控條件。此外，高分子囊泡的尺寸都在幾十納米到幾微米的范圍內，具有較高的比表面積，可以吸附和裝載大量藥物。然后，高分子囊泡通常以溶液的形式存在，缺乏固定的形狀，很難實現藥物的定點釋放。
技術實現思路
考慮到水凝膠藥物載體和高分子囊泡的各自優點，同時為了克服上述傳統水凝膠藥物載體和高分子囊泡藥物載體的不足，本專利技術旨在將高分子囊泡引入水凝膠中，制備具有藥物控釋能力的復合水凝膠藥物載體，提供一種用于疾病治療、控制藥物釋放的含高分子囊泡的新型復合水凝膠藥物載體。為了實現上述目的，本專利技術首先運用大分子一單體對的方法來組裝高分子囊泡，組裝的高分子囊泡由兩部分組成，第一部分是帶有磺酸根和羧酸根的生物大分子一肝素(HEP)或者硫酸軟骨素(CS)，第二部分是帶有叔氨基的聚甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(pDEA)短鏈。在水溶液中，肝素或軟骨素上的酸根和短鏈上的叔氨基由于靜電作用結合在一起，表現為疏水性質，從而構成囊泡的疏水層，而沒有靜電作用的大分子鏈段仍然表現為親水性，構成囊泡的親水表層;再將含高分子囊泡的水溶液和甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)單體混合，加入光引發劑12959引發聚合形成復合水凝膠藥物載體，最后藥物通過吸附的方式負載到水凝膠藥物載體中。本專利技術采用的具體技術方案如下:一種高分子在囊泡水凝膠藥物載體的制備方法，包括如下步驟:步驟一:高分子聚合物溶液的制備將具有負電荷的多糖分子和甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯DEA溶液加入敞口的反應器皿中，加入蒸餾水，攪拌至溶液透明且均勻后，加入氧化還原型的引發劑進行引發聚合，反應結束后停止攪拌并通入氧氣阻聚；步驟二:高分子囊泡溶液的制備向步驟一的聚合物溶液中加入小分子量氨基酸，用碳化二亞胺EDC交聯囊泡，微調整pH值到5.5?6，室溫反應一段時間，其中，碳化二亞胺EDC與氨基酸的質量比為1:1;所得溶液靜置I?2小時后，除去沉淀，得到高分子囊泡溶液；步驟三:高分子囊泡復合水凝膠的制備將高分子囊泡水溶液與甲基丙烯酸羥乙酯HEMA單體按一定比例混合，加入一定量的光引發劑12959，攪拌均勻后倒入模具中，在365nm的紫外反應器中反應一段時間后在水中浸泡脫模，得到含高分子囊泡的復合水凝膠；步驟四:將藥物裝載入高分子囊泡復合水凝膠。所述步驟一中，所述氧化還原型的引發劑為過硫酸銨/四甲基乙二胺、過硫酸鉀/四甲基乙二胺或維生素C/雙氧水，其中其中氧化劑和還原劑等摩爾數。所述步驟一中，所述多糖分子為肝素HEP或硫酸軟骨素CS。所述步驟一中，所述的肝素HEP濃度的濃度為I?5mg/ml，所述多糖分子與單體DEA的摩爾比為1:100?1:500，所述的引發劑濃度為21111?101111，所述的反應時間為0.5?511，所述的反映溫度為20?60 °C;所述步驟二中，所述聚合物溶液中的多糖結構單元與小分子量的氨基酸的摩爾比為1:5?5:1，反應時間2?6h;所述步驟三中，所述高分子囊泡水溶液與HEMA單體的體積比為1:5?4:1，所述的光引發劑用量為0.01%?I %w/v，所述的反應時間0.2?2h。其中，所述步驟一中，所述的肝素HEP濃度優選2?3mg/ml，所述多糖分子與單體DEA的摩爾比優選1:200?1:400，所述的弓I發劑濃度優選3mM?7mM，所述的反應時間為I?3h，所述的反映溫度為20?60°C ;所述步驟二中，所述聚合物溶液中的多糖結構單元與小分子量的氨基酸的摩爾比優選1:4?1:1，反應時間優選3?5h;所述步驟三中，所述高分子囊泡水溶液與甲基丙烯酸羥乙酯HEMA單體的體積比優選1: 4?2:1，所述的光引發劑用量優選0.05 %?0.5 % w/v，所述的反應時間優選0.5?1.5ho將藥物載入高分子囊泡復合水凝膠的方法為:將水凝膠浸泡在1.5?3mg/ml藥物溶液中，讓藥物滲透到水凝膠網絡中；或者，通過將單體和藥物共聚的方式，藥物的用量為I?5mg/g。本專利技術還提供了一種高分子囊泡水凝膠藥物載體在眼藥上的應用，技術方案為:將高分子囊泡復合水凝膠浸泡在1.5?3mg/ml滴眼液中，讓藥物滲透到水凝膠網絡中。所述的眼藥為諾氟沙星、氧氟沙星、葛根素、環孢霉素。有益效果本專利技術提供的一種具有好的透氧性能和藥物控釋能力新型水凝膠，所得產品的性能符合水凝膠藥物載體的基本要求，可控制藥物的釋放。具有較大的社會效益和經濟效益。具體性能如下:(I)復合水凝膠片脫模后以及溶脹后均無明顯形變發生。(2)復合水凝膠的平衡含水量在45%_55%之間，與傳統水凝膠無明顯差別。(3)復合水凝膠的儲能模量在6?9*104，損耗模量6?20*103，且隨著高分子囊泡濃度的增加而略有增加，但無明顯差別。(4)復合水凝膠通過浸泡法得到的氧氟沙星，隨著高分子囊泡含量的增加氧氟沙星的裝載量顯著的增加。此外，隨著裝載藥物的濃度增加，水凝膠中藥物的裝載量也增加。【附圖說明】圖1是高分子囊泡水凝膠的氧氟沙星藥物裝載曲線。圖2是藥物濃度為0.26%時，高分子囊泡水凝膠氧氟沙星釋放曲線。圖3是藥物濃度為0.66%時，高分子囊泡水凝膠氧氟沙星釋放曲線。圖4是藥物濃度為1.26%時，高分子囊泡水凝膠氧氟沙星釋放曲線。其中，1-實施例1的曲線，2-實施例2的曲線，3-實施例3的曲線，I’ _對比例I的曲線【具體實施方式】下面通過實施例，具體說明本專利技術的具體實施。 實施例1將25mg HEP和10yL DEA溶液加入敞口的反應器皿(燒杯)中，加入1mL蒸餾水，攪拌至溶液透明且均勻后，加入5mM維生素C，待完全溶解后，加入5mM雙氧水，在60°C下引發聚合2h，同時停止攪拌，反應結束通入氧氣阻聚。而后加入22mg丙氨酸，加入22mg EDC，微調整pH值到5.5-6，室溫反應4h。所得溶液靜置1-2小時本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種高分子在囊泡水凝膠藥物載體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：步驟一：高分子聚合物溶液的制備將具有負電荷的多糖分子和甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯DEA溶液加入敞口的反應器皿中，加入蒸餾水，攪拌至溶液透明且均勻后，加入氧化還原型的引發劑進行引發聚合，反應結束后停止攪拌并通入氧氣阻聚；步驟二：高分子囊泡溶液的制備向步驟一的聚合物溶液中加入小分子量氨基酸，用碳化二亞胺EDC交聯囊泡，微調整pH值到5.5～6，室溫反應一段時間，其中，碳化二亞胺EDC與氨基酸的質量比為1:1；所得溶液靜置1～2小時后，除去沉淀，得到高分子囊泡溶液；步驟三：高分子囊泡復合水凝膠的制備將高分子囊泡水溶液與甲基丙烯酸羥乙酯HEMA單體按一定比例混合，加入一定量的光引發劑I2959，攪拌均勻后倒入模具中，在365nm的紫外反應器中反應一段時間后在水中浸泡脫模，得到含高分子囊泡的復合水凝膠；步驟四：將藥物裝載入高分子囊泡復合水凝膠。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：王昕，胡小紅，陳頻，
申請(專利權)人：金陵科技學院，
類型：發明
國別省市：江蘇;32