由銀陽離子功能化的抗微生物二氧化鈦納米顆粒制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)一般涉及式TiO2?[L]?Ag+的二氧化鈦衍生物，其通過雙官能巰基烷基硅烷配體而被銀陽離子功能化。本發(fā)明專利技術(shù)衍生物可用作例如抗微生物劑、消毒劑和/或抗病毒劑，特別是可作為局部使用的藥物組合物的形式使用。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】本專利技術(shù)一般涉及二氧化鈦衍生物，其通過雙官能巰基烷基硅烷配體而被銀陽離子功能化。本專利技術(shù)衍生物作為例如抗微生物劑、消毒劑和/或抗病毒劑特別有用。
專利技術(shù)背景
長期以來，銀離子Ag+的抗細菌活性在現(xiàn)有技術(shù)中被眾所周知。達到以下程度，以基于銀離子的藥物組合物或藥物而眾所周知，例如磺胺嘧啶銀，被用于例如防止嚴重?zé)齻麜r的感染、或通常被用作抗細菌劑。以前的研究(請見例如Carr,H.S.,Wlodkowski,T.J.和Rosenkranz,H.S.,1973,“抗微生物劑和化學(xué)療法”,卷4,第585頁)表明：Ag+離子的抗細菌活性與Ag+離子的濃度直接成正比。
另一方面，已知元素銀和銀鹽通常對微生物表現(xiàn)出實質(zhì)上較小的效力。在過去，銀鹽溶液，如硝酸銀被用于清洗傷口。這種給藥方式通常需要大量的物質(zhì)以達到顯著的抗細菌效果。基于Ag+的制劑以藥物制劑的形式施用，特別是對于局部使用。但是，基于銀鹽的大部分制劑，例如磺胺嘧啶銀或硝酸鹽是光化學(xué)不穩(wěn)定的。
膠體銀納米顆粒已經(jīng)成為越來越多興趣的焦點，并且正預(yù)示著其為治療目的的出色候選物。然而，這類膠體制劑也是光化學(xué)不穩(wěn)定的，甚至于以極短時間暴露于可見光的程度就能導(dǎo)致Ag+光還原成Ag°，結(jié)果抗微生物作用衰竭。銀陽離子與二氧化鈦或二氧化硅納米顆粒的締合之前已被描述為例如WO2007/122651中所述的那樣。該專利公布中描述了通過使用雙官能配體，使金屬氧化物表面上的銀陽離子穩(wěn)定化。上述的配體實際上提供一種與金屬氧化物的結(jié)合，同時防止銀陽離子光還原為原子銀，結(jié)合的銀離子的百分比約為0.2％w/w。該衍生物通過花費較長反應(yīng)時間的合成路徑來制備，且基于TiO2顆粒的最終產(chǎn)物有時會伴有奇特的氣味。
因此，似乎仍需要尋找用高濃度的銀離子功能化的抗微生物的TiO2衍生物，并且能夠以可靠的和高效的方式快速、低價獲得。
本申請人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在使用特定的巰基烷基硅烷配體時，可以獲得被賦予高的抗微生物活性、消毒活性和/或抗病毒活性的一系列式(I)的TiO2衍生物，由此克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。

技術(shù)實現(xiàn)思路

在第一方面，本專利技術(shù)涉及式(I)的TiO2功能化的衍生物：
TiO2-[L]-Ag+(I)
其中，
-[L]-是通式為-[Si-R-S]-的2價的巰基烷基硅烷配體，其中，R是任選被取代的2價的C1-C4直鏈或支鏈的烷基；
TiO2表示連接在所述配體-[L]-的硅原子上的二氧化鈦顆粒；
Ag+表示連接在所述2價的配體-[L]-的硫原子上的銀離子。
在另一個方面中，本專利技術(shù)還涉及上述特定的式(I)的衍生物的制備方法，其為在銀鹽(III)的存在下，使二氧化鈦和式(II)的三烷氧基巰基烷基硅烷衍生物反應(yīng)：
其中，
R的定義如上所述；
R'獨立地選自任選被取代的1價的C1-C4直鏈或支鏈的烷基；
Y-是陰離子抗衡離子，優(yōu)選選自：高氯酸根(ClO4-)、乙酸根(CH3COO-)和硝酸根(NO3-)。
在另一個方面中，本專利技術(shù)涉及用作藥物，尤其是抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑和/或殺孢子劑的通式(1)的衍生物。
在另一個方面中，本專利技術(shù)還涉及包含與至少一種生理上可接受的賦形劑或運載體和任選地與另一種活性成分混合的上述式(I)所示的衍生物的藥物組合物。具體地，所述組合物可以是乳膏、凝膠或粉末的形式。該組合物適用于局部給藥途徑，主要用于抗細菌劑、抗真菌劑和抗病毒劑的用途。
在最后一個方面中，本專利技術(shù)還涉及治療包括人的哺乳動物的方法，該方法包括局部給予有效量的式(I)的衍生物或其藥物組合物。
附圖說明
圖1是Petri膜盒，示出了式TiO2-PS-Ag+表示的本專利技術(shù)的優(yōu)選衍生物的周圍的微生物菌落的抑制，其中，
A)含有0.58％Ag+的TiO2-MPS-Ag+粉末；
B)含有2.30％Ag+的TiO2-MPS-Ag+粉末；
圖1C是示出對照TiO2粉末的Petri膜盒。
詳細描述
術(shù)語“2價的C1-C4直鏈或支鏈的烷基”表示任選被取代的具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基部分，其兩端與分子的其余部分連接。所述2價的基團的例子為：亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)等。
同樣地，“1價的C1-C4直鏈或支鏈的烷基”表示任選被取代的具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基部分，其一端連接在分子的其余部分，例如：甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)等。
如上所述，本專利技術(shù)涉及通過2價的巰基烷基硅烷配體，用銀離子進行功能化的二氧化鈦顆粒。本專利技術(shù)衍生物實際上特征在于具有通式為-[Si-R-S]-的2價配體-[L]-，其能夠?qū)⒍趸侇w粒(TiO2)與銀離子(Ag+)連接，由此形成本專利技術(shù)的衍生物(I)。上述配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)實際上允許在一側(cè)(通過Si原子)與二氧化鈦連接，且在另一側(cè)通過巰基(-SH)的硫原子與銀離子配位。特別地，硅原子通過橋接的氧原子與TiO2顆粒的鈦原子連接，而-SH部分的硫原子通常通過配位鍵的方式與Ag+連接。
由此，TiO2顆粒可被大量的銀離子功能化，如下詳述，以穩(wěn)定和可靠的方式形成本專利技術(shù)的式(I)的衍生物，并被賦予所需的藥學(xué)作用。
在衍生物(I)中，R基團優(yōu)選為亞甲基、或更優(yōu)選為亞丙基殘基，由此，配體-[L]-具有優(yōu)選的通式-Si-CH2-S-或-Si-CH2CH2CH3-S-，更優(yōu)選后者。
于是，本專利技術(shù)的優(yōu)選衍生物是式Ti-Si-CH2CH2CH3-S-Ag+表示的化合物(I)，這里也標(biāo)記為TiO2-MPS-Ag+。
考慮到陰離子二氧化鈦顆粒，必須注意到TiO2可能以不同的同素異形體存在：銳鈦礦、金紅石和板鈦礦，它們?nèi)慷伎墒惺圪彽茫⑶铱捎糜诒緦＠夹g(shù)。然而，氧化物表面的特征在于：Ti-OH基團的存在適當(dāng)?shù)嘏c選擇的三烷氧基巰基烷基硅烷衍生物反應(yīng)，使得通過橋接的氧與Si原子連接，并得到本專利技術(shù)的衍生物。
在一個優(yōu)選的形態(tài)中，衍生物(I)的TiO2顆粒尺寸包括l00nm～600nm，更優(yōu)選包括300～500nm。
優(yōu)選地，本專利技術(shù)衍生物的特征還在于具有高比例的Ag+離子，甚至最高達3％w/w，更優(yōu)選包含0.5～3％w/w，其中％w/w表示Ag+的量相對于總重量的比例。實際上，申請人已發(fā)現(xiàn)通過改變選擇的銀鹽和巰基三甲氧基烷基硅烷衍生物的量，可以獲得帶有所需量的銀離子的衍生物(I)。這意味著本專利技術(shù)衍生物能容易地用作抗微生物劑、消毒劑和/或抗病毒劑，即使以較低的劑量，也能表現(xiàn)出顯著的藥學(xué)作用。
實際上，衍生物(I)呈現(xiàn)出較高的配體-[L]-在金屬氧化物表面上的表面覆蓋度，使得結(jié)合的銀離子的量增加一直到1％w/w，甚至更高。進一步，由于巰基烷基硅烷配體-[L]-在氧化鈦表面上的快速結(jié)合反應(yīng)，所以可以在較短的反應(yīng)時間，例如20～30分鐘的范圍內(nèi)制備本專利技術(shù)的衍生物，詳見后文描述。本專利技術(shù)所要解決的問題還在于如何找到一種具有較高銀離子含量的高效抗細菌劑，其能夠以可靠的、低價和快速的方式制備。在這一方面，值得注意的是，申請人進行了類似的實驗且考慮到使用SiO2顆粒來代替本專利技術(shù)的TiO2。結(jié)果表明，在相同的實驗條件下，使用二氧化硅無法制備相應(yīng)的以假定的式SiO2-[L]-Ag+本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
式(I)的衍生物：TiO2?[L]?Ag+???(I)其中，?[L]?是通式為?[Si?R?S]?的2價的巰基烷基硅烷配體，其中，R是任選被取代的2價的C1?C4直鏈或支鏈的烷基；TiO2表示連接在所述配體?[L]?的硅原子上的二氧化鈦顆粒；Ag+表示與所述2價的配體?[L]?的硫原子配位的銀離子。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】1.式(I)的衍生物：
TiO2-[L]-Ag+(I)
其中，
-[L]-是通式為-[Si-R-S]-的2價的巰基烷基硅烷配體，其中，R是任選被取
代的2價的C1-C4直鏈或支鏈的烷基；
TiO2表示連接在所述配體-[L]-的硅原子上的二氧化鈦顆粒；
Ag+表示與所述2價的配體-[L]-的硫原子配位的銀離子。
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的衍生物，其特征在于，所述二氧化鈦顆粒
的平均粒徑包括100～600nm，優(yōu)選包括300～500nm。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)的衍生物，其特征在于，R為-CH2-或
-CH2CH2CH2-。
4.如權(quán)利要求3所述的式(I)的衍生物，其特征在于，R為-CH2CH2CH2-。
5.如權(quán)利要求5所述的式(I)的衍生物，其特征在于，所述衍生物具有的
銀離子量包括0.5～3％w/w。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的式(I)的衍生物，其特征在于，所述衍
生物用于醫(yī)藥用途。
7.如權(quán)利要求6所述的式(I)的衍生物，其特征在于，所述衍生物用作抗
細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑或殺孢子劑。
8.如權(quán)利要求6或7所述的式(I)的衍生物，其特征在于，所述衍生物用
于治療皮膚刺激、炎癥、擦傷、抓傷和/或燒傷。
9.如權(quán)利要求6～8中任一項所述的式(I)的衍生物，其特征在于，所述衍
生物用于治療痤瘡、皰疹、褥瘡和皮膚潰瘍，優(yōu)選褥瘡潰瘍。
10.如權(quán)利要求6～9中任一項所述的式(I)的衍生物，其特征在于，所述
衍生物用作皮膚愈合劑。
11.如權(quán)利要求6～10中任一項所述的式(I)的衍生物，其特征在于，所述
衍...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：C·A·彼格諾茲，V·迪瑟特，G·迪拉羅，M·費拉里，
申請(專利權(quán))人：帕維亞制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：意大利;IT