用于腫瘤治療四價鉑糖基配合物及其制備方法技術

本發明專利技術創造提供了一種用于腫瘤治療四價鉑糖基配合物及其制備方法，本發明專利技術合成的化合物具有良好的抗腫瘤活性，其抗腫瘤活性比順鉑、奧沙利鉑均較好，且與順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等二價鉑類相比較穩定性較好，另外由于糖基化修飾的四價鉑對腫瘤細胞具有較好的靶向性，提高了對腫瘤細胞的高選擇性，另外，本發明專利技術提供的化合物解決了以往二價鉑類抗腫瘤藥物的溶解性差、臨床配伍較麻煩的特點，脂溶性以及水溶性均較好。四價鉑糖基衍生物不僅可以提高體內利用度，增強療效，還可以降低以往二價鉑類藥物對腎臟等的毒副作用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種鉑配合物，特別涉及一種用于腫瘤治療的含糖基四價鉑配合物及這種配合物的制備方法。
技術介紹
一直以來，腫瘤都是醫學上難以治愈的疾病，以往的藥物治療在殺傷腫瘤細胞的同時，也會對正常細胞產生毒性，從而引發由藥物治療帶來的各種并發癥，因此，對于腫瘤細胞的靶向性治療一直是研究的重點，選擇性的殺死腫瘤細胞，才能解決這個威脅人類健康的重大難題。金屬鉑類藥物是抗腫瘤治療的代表藥物之一，1967年順鉑被發現具有抗腫瘤活性，之后它也成為歷史比較悠久而且應用時間長的抗腫瘤藥物，隨著第二代卡鉑以及第三代奧沙利鉑逐漸應用于臨床，鉑類抗腫瘤藥物在腫瘤的治療中有舉足輕重的地位，之后又出現了庚鉑、奈達鉑、洛鉑等在臨床上被廣泛使用的二價鉑類抗腫瘤藥物。然而二價鉑類抗腫瘤藥物最大的缺點就是毒副作用較強，體內利用度低、穩定性差、半衰期短等，同時，二價鉑類藥物還具有水溶性較差、交差耐藥性嚴重以及無法口服用藥等缺點。由于這類藥物的水溶性較差，給臨床用藥帶來很大的困難，100mM的順鉑靜脈注射入體內后，最后和腫瘤細胞DNA結合并發揮作用的不足1％，大多數順鉑都和體內的蛋白等發生了結合，從而降低了生物利用度并且增加了毒副作用，之后卡鉑和奧沙利鉑應用于臨床，從結構上改善了順鉑對DNA的反應性，但是并沒有根本上解決溶解性差以及不能口服等的缺點。近年來，對于四價鉑的研究逐漸引起人們的廣泛關注，四價鉑類藥物表現為八面體的結構，和二價鉑的四面體結構相比，從根本上增加了藥物的穩定性,正是由于其高度的穩定性，使得四價鉑類藥物有望開發出可口服的抗腫瘤藥物，從根本上解決二價鉑類藥物水溶性差等缺點。糖基化修飾是藥物結構改造和修飾的重要手段。糖類是生物體能量的主要來源，尤其癌細胞對糖的攝入量較大，癌細胞表面存在很多的糖功能受體，對四價鉑類藥物進行糖基化修飾，可以實現對腫瘤細胞的靶向性，將一些具有生物活性的基團或先導化合物設計合成為糖基化衍生物，可優化藥物分子的藥理活性及作用模式，從而得到靶向性強，高生物利用度高活性的新化合物。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術創造旨在提出一種高穩定性、高靶向性的糖基化的四價鉑類抗腫瘤藥物及其制備方法，以克服現有技術中存在的不足。為達到上述目的，本專利技術創造的技術方案是這樣實現的：一種用于腫瘤治療的四價鉑糖基配合物，具有以下結構：其中，X、Y為單獨配體或復合式配體，且X、Y相同或者不同，為NH3、R3-NH2、R3-NH-R4、芳香胺、碳原子數為1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1-4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種；R1和R2為離去基團，為單獨配體或復合式配體，并且R1、R2相同或者不同，為氯原子、芳香基、碳原子數為1-4的烷基取代芳香基、含有5-8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1-4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種；兩基團L1，L2分別為下述4種官能團中的一種且兩基團L1，L2相同或者不同；其中，R3和R4相同或者不同，為n≤8的鏈狀或環狀烷基及其衍生物、碳原子數為1-4的烷基取代芳香基、含有5-8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1-4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種；R5為n≤20的鏈狀烷基或者n＝4-8的環狀烷基，含有5-8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1-4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種，Sug為全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麥芽糖、全乙酰乳糖、全乙酰蔗糖，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、麥芽糖、乳糖或蔗糖；上述雜環中的雜原子為氮、硫或磷原子。進一步的，用于腫瘤治療的四價鉑糖基配合物，包含式1所示4種不同結構的糖基化四價鉑類配合物：更進一步的，式1和2中的為順鉑、卡鉑、庚鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、洛鉑、米鉑、吡鉑、NDDP、中的一種。本專利技術還包括一種四價鉑糖基配合物的制備方法，所述制備方法是將式2所示化合物的DMF溶液與2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合攪拌10～20分鐘之后，再加入式3和N，N-二異丙基乙胺的DMF混合液，室溫避光反應24～48h后得到式1對應的化合物，其中式2的結構式為：式3的結構式為：其中，Sug為全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麥芽糖、全乙酰乳糖、全乙酰蔗糖，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、麥芽糖、乳糖或蔗糖，為鏈狀氨基。本專利技術創造的四價鉑糖基配合物在腫瘤治療藥物中的應用，其中，所述藥物包含四價鉑糖基配合物以及藥學上可接受的載體。相對于現有技術，本專利技術創造所述的于腫瘤治療的四價鉑糖基配合物具有以下優勢：本專利技術中利用四價鉑區別二價鉑特殊的穩定性，同時利用糖化學生物學中腫瘤細胞的特性，首次將糖基衍生物與四價鉑鏈接，以期得到第一個可以口服的四價鉑類抗腫瘤藥物，其有益效果如下：1、利用腫瘤細胞表面高表達的糖轉運蛋白，提高了藥物對腫瘤細胞的靶向性，提高生物利用度，降低對正常細胞的毒副作用；2、改善了鉑類藥物的水溶性，改善了酯水分配系數，提高了腫瘤細胞對藥物的攝入量；3、通過調節四價鉑軸向配體鏈的長度，調節其還原電位，影響了藥物的活性；4、通過對四價鉑軸向配體的修飾，提高了藥物的穩定性，延長了半衰期，減小了給藥量，提高了機體對藥物的最大耐受量；5、提高藥物與腫瘤細胞DNA的有效結合，利用四價鉑藥物結構優于二價鉑類藥物的特殊的穩定性，得到了可口服的抗腫瘤藥物。附圖說明構成本專利技術創造的一部分的附圖用來提供對本專利技術創造的進一步理解，本專利技術創造的示意性實施例及其說明用于解釋本專利技術創造，并不構成對本專利技術創造的不當限定。在附圖中：圖1為本專利技術創造中四價糖基衍生物的抗腫瘤作用機制；圖2為本專利技術創造實施例中所述化合物A1和A5與順鉑和奧沙利鉑的關于濃度-3T3的細胞存活率示意圖；圖3為本專利技術創造實施例中所述化合物B1、B6、B7和B8與順鉑和奧沙利鉑的關于濃度-3T3的細胞存活率示意圖。具體實施方式除非另外說明，本文中所用的術語均具有本領域技術人員常規理解的含義，為了便于理解本專利技術，將本文中使用的一些術語進行了下述定義。在說明書和權利要求書中使用的，單數型“一個”和“這個”包括復數參考，除非上下文另有清楚的表述。例如，術語“(一個)細胞”包括復數的細胞，包括其混合物。所有的數字標識，例如pH、溫度、時間、濃度，包括本文檔來自技高網...

【技術保護點】
用于腫瘤治療的四價鉑糖基配合物，其特征在于，具有以下結構：其中，X、Y為單獨配體或復合式配體，且X、Y相同或者不同，為NH3、R3?NH2、R3?NH?R4、芳香胺、碳原子數為1?4的烷基取代芳香胺、含有5?8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1?4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種；R1和R2為離去基團，為單獨配體或復合式配體，并且R1、R2相同或者不同，為氯原子、芳香基、碳原子數為1?4的烷基取代芳香基、含有5?8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1?4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種；兩基團L1，L2分別為下述5種官能團中的一種且兩基團L1，L2相同或者不同；其中，R3和R4相同或者不同，為n≤8的鏈狀或環狀烷基及其衍生物、碳原子數為1?4的烷基取代芳香基、含有5?8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1?4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種；R5為n≤20的鏈狀烷基或者n＝4?8的環狀烷基，含有5?8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1?4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種，Sug為全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麥芽糖、全乙酰乳糖、全乙酰蔗糖，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、麥芽糖、乳糖或蔗糖；上述雜環中的雜原子為氮、硫或磷原子。...

【技術特征摘要】
1.用于腫瘤治療的四價鉑糖基配合物，其特征在于，具有以下結構：
其中，X、Y為單獨配體或復合式配體，且X、Y相同或者不同，為NH3、R3-NH2、R3-NH-R4、芳香
胺、碳原子數為1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1-4的鏈
狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種；
R1和R2為離去基團，為單獨配體或復合式配體，并且R1、R2相同或者不同，為氯原子、
芳香基、碳原子數為1-4的烷基取代芳香基、含有5-8個碳原子的芳香雜環、碳
原子數為1-4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種；
兩基團L1，L2分別為下述5種官能團中的一種
且兩基團
L1，L2相同或者不同；
其中，R3和R4相同或者不同，為n≤8的鏈狀或環狀烷基及其衍生物、碳原子數為1-4的烷
基取代芳香基、含有5-8個碳原子的芳香雜環、碳原子數為1-4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、
非芳香雜環中的一種；
R5為n≤20的鏈狀烷基或者n＝4-8的環狀烷基，含有5-8個碳原子的芳香雜環、碳原子數
為1-4的鏈狀烷基取代的芳香雜環、非芳香雜環中的一種，
Sug為全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麥芽糖、全
乙...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王欣，王鵬，馬靜，
申請(專利權)人：南開大學，
類型：發明
國別省市：天津;12