【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本專利技術涉及中和人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的活性的用作活性成分、特別是用于治療類風濕性關節炎的藥物的抗體及其功能片段。本專利技術還涉及包含所述抗體及其功能片段的藥物組合物以及使用所述藥物組合物治療有需要的患者的方法。本發明還涉及以特定劑量治療類風濕性關節炎的藥物的制備。本專利技術還涉及中和人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的活性的在鎮痛藥中用作活性成分的抗體及其功能片段。本專利技術還涉及包含所述抗體及其功能片段的藥物組合物以及使用所述鎮痛藥物組合物對有需要的患者進行疼痛治療的方法。技術背景類風濕性關節炎(RA)是一種特征在于存在自身抗體、全身炎癥和主要累及小關節和中等關節的軟骨和骨的持續性滑膜炎的自身免疫性疾病。各種炎性細胞，包括巨噬細胞和嗜中性粒細胞浸潤關節。這些活化細胞釋放過多的損害局部組織的炎性細胞因子和酶。RA中的一種重要炎性介質是粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，因為它參與免疫系統的先天途徑的激活，這包括巨噬細胞、嗜中性粒細胞、粒細胞、嗜酸性粒細胞和樹突細胞，所有這些都促進RA發展。發現在抗原誘導的小鼠模型中，缺乏GM-CSF顯著降低關節炎發展的嚴重程度。有證據表明，GM-CSF在RA滑膜中產生，可測量RA滑液中的這種細胞因子的水平，表明它在所述疾病的發病機制中起直接或間接的作用。此外，研究證實在鏈球菌細胞壁誘導的關節炎的急性和慢性小鼠模型中使用抗小鼠GM-CSF單克隆抗體全身性中和GM-CSF的<
【技術保護點】
一種用于治療選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊椎炎、青少年特發性關節炎和骨關節炎的炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM?CSF的中和性抗體或其功能片段，其中按照下列給藥方案使用所述特異性結合靈長類動物GM?CSF的中和性抗體或其功能片段：(i)?第一初始劑量，(ii)?接著在第一初始劑量后7?21天的時間內給予第二劑量，(iii)?在所述第二劑量后21?35天的時間內給予的至少一次另外劑量，(iv)?任選接著在21?35天的間隔內給予的另外劑量。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.08.30 US 61/871904;2013.08.30 US 61/8719001.一種用于治療選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊椎炎、青少
年特發性關節炎和骨關節炎的炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或
其功能片段，
其中按照下列給藥方案使用所述特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或其功
能片段：
(i)第一初始劑量，
(ii)接著在第一初始劑量后7-21天的時間內給予第二劑量，
(iii)在所述第二劑量后21-35天的時間內給予的至少一次另外劑量，
(iv)任選接著在21-35天的間隔內給予的另外劑量。
2.權利要求1的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或其
功能片段，其中所述疾病選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊椎炎、
青少年特發性關節炎和骨關節炎，
其中按照下列給藥方案使用所述特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或其功
能片段：
(i)第一初始劑量，
(ii)接著在第一初始劑量后約14天之后給予第二劑量，
(iii)在所述第二劑量后約28天之后給予的至少一次另外劑量，
(iv)任選接著在約28天的間隔內給予的另外劑量。
3.權利要求1或2的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體
或其功能片段，其中所述疾病選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊椎
炎、青少年特發性關節炎和骨關節炎，
其中按照下列給藥方案使用所述特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或其功
能片段：
(i)第一初始劑量，
(ii)接著在第一初始劑量后約14天之后給予第二劑量，
(iii)在所述第二劑量后約28天之后給予的至少一次另外劑量，
(iv)任選接著在約28天的間隔內給予的另外劑量，和
其中所述患者接受選自以下的至少一種其它抗炎藥物：DMARD、皮質甾類、NSAID、阿片
樣物質和生物藥物。
4.權利要求1-3的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或
其功能片段，其中所述疾病選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊椎
炎、青少年特發性關節炎和骨關節炎，
其中按照下列給藥方案使用所述特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或其功
能片段：
(i)第一初始劑量，
(ii)接著在第一初始劑量后約14天之后給予第二劑量，
(iii)在所述第二劑量后約28天之后給予的至少一次另外劑量，
(iv)任選接著在約28天的間隔內給予的另外劑量，和
其中所述至少一種其它抗炎藥物選自抗葉酸化合物。
5.權利要求1-4的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或
其功能片段，其中所述疾病選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊椎
炎、青少年特發性關節炎和骨關節炎，
其中按照下列給藥方案使用所述特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或其功
能片段：
(i)第一初始劑量，
(ii)接著在第一初始劑量后約14天之后給予第二劑量，
(iii)在所述第二劑量后約28天之后給予的至少一次另外劑量，
(iv)任選接著在約28天的間隔內給予的另外劑量，和
其中所述抗葉酸化合物是甲氨蝶呤。
6.權利要求1-5的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或
其功能片段，其中所述疾病選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊椎
炎、青少年特發性關節炎和骨關節炎，
其中按照下列給藥方案使用所述特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或其功
能片段：
(i)第一初始劑量，
(ii)接著在約14天后給予第二劑量，
(iii)在所述第二劑量后約28天之后給予的至少一次另外劑量，
(iv)任選接著在約28天的間隔內給予的另外劑量，和
其中所述甲氨蝶呤每周一次給予。
7.權利要求1-6的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或
其功能片段，其中所述疾病選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊椎
炎、青少年特發性關節炎和骨關節炎，
其中按照下列給藥方案使用所述特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或其功
能片段：
(i)第一初始劑量，
(ii)接著在第一初始劑量后約14天之后給予第二劑量，
(iii)在所述第二劑量后約28天之后給予的至少一次另外劑量，
(iv)任選接著在約28天的間隔內給予的另外劑量，和
其中所述至少一種其它抗炎藥物是以每次給予7.5-25mg、例如7.5-15mg的劑量每周
一次給予的甲氨蝶呤。
8.權利要求1-7的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或
其功能片段，其中所述疾病選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊椎
炎、青少年特發性關節炎和骨關節炎，
其中按照下列給藥方案使用所述特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或其功
能片段：
(i)第一初始劑量，
(ii)接著在第一初始劑量后約14天之后給予第二劑量，
(iii)在所述第二劑量后約28天之后給予的至少一次另外劑量，
(iv)任選接著在約28天的間隔內給予的另外劑量，和
其中配制所述抗體或其功能片段用于皮下給藥。
9.一種用于治療選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊椎炎、青少
年特發性關節炎和骨關節炎的炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或
其功能片段，
其中所述疾病是其中按照下列給藥方案使用所述特異性結合靈長類動物GM-CSF的中
和性抗體或其功能片段：
(i)第一初始劑量，
(ii)接著在第一初始劑量后7-21天的時間內給予第二劑量，
(iii)在所述第二劑量后21-35天的時間內給予的至少一次另外劑量，
(iv)任選接著在21-35天的間隔內給予的另外劑量，
其中所述患者選自下列患者亞群：
a-1)未針對選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎或骨關節炎的炎性疾病予以
治療的患者，或
a-2)未針對與包括類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎或骨關節炎的一類炎性疾
病有關的疼痛予以治療的患者，或
a-3)針對炎性病況予以治療的患者。
10.權利要求9的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或
其功能片段，
其中按照下列給藥方案使用所述特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或其功
能片段：
(i)第一初始劑量，
(ii)接著在第一初始劑量后約14天之后給予第二劑量，
(iii)在所述第二劑量后28天之后給予的至少一次另外劑量，
(iv)任選接著在約28天的間隔內給予的另外劑量，和
其中所述患者選自下列亞群：
a-1)未針對炎性病況或針對疼痛予以治療的患者，其進一步選自
-之前未曾針對RA予以治療的患有RA的個體，或
-之前未曾針對RA予以治療的在第一初始劑量之前至少6個月、在第一初始劑量之前
至少1年、在第一初始劑量之前2年、在第一初始劑量之前3年、在第一初始劑量之前4年或在
第一初始劑量之前超過5年診斷為RA患者的個體，或
a-2)除了針對RA的治療以外未接受針對疼痛的藥物的針對RA予以治療的患者，
a-3)針對選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎或骨關節炎的炎性病況予以治
療的選自以下亞群的患者：
-接受非生物制劑DMARD治療，但之前未曾用生物制劑治療的(生物制劑治療幼稚的)
患者，
-接受用抗葉酸化合物例如甲氨蝶呤或其它DMARS和/或糖皮質激素治療的患者，
-接受用抗葉酸化合物例如甲氨蝶呤治療的未患中性粒細胞減少的患者，
-用甲氨蝶呤治療至少3個月的患者，其中所述患者還在給予甲氨蝶呤之后的日期但
不在給予甲氨蝶呤時的當日接受亞葉酸或葉酸，
-用甲氨蝶呤治療但不用選自茶堿和咖啡因的腺苷受體拮抗劑共治療的患者，
-用甲氨蝶呤治療但無任何骨髓抑制病征的患者，所述病征包括在最初給予7.5-25
mg/周的每周一次劑量后、例如在最初給予7.5-15mg/周的每周一次劑量后中性粒細胞減
少持續至少12周，
-在至少一個胸苷酸合酶基因、AICAR轉甲酰酶基因或RFC1基因中具有遺傳多態性的
用甲氨蝶呤治療的患者；
-在MTHFR(亞甲基四氫葉酸還原酶基因)中的C677T處沒有多態性的患者，
-患有用甲氨蝶呤治療至少3個月不足以控制的RA、具有中等、中等-強烈或強烈疾病
活動性的患者，
-患有用選自柳氮磺吡啶、來氟米特或羥氯喹的DMARD治療至少3個月不足以控制的
RA、具有中等、中等-強烈或強烈疾病活動性的患者，
-用甲氨蝶呤與另一種非生物制劑DMARD、抗葉酸化合物、甲氨蝶呤組合治療至少3個
月不足以控制的RA、具有中等、中等-強烈或強烈疾病活動性的患者，
-選自接受非生物制劑DMARD治療、用抗葉酸化合物治療、用甲氨蝶呤治療加生物制劑
治療的個體的患者，其中所述生物制劑治療選自包含以下的化合物：
-選自化學拮抗劑和抗體或其衍生物的抗細胞因子拮抗劑，
-選自化學拮抗劑和抗體或其衍生物的細胞因子受體拮抗劑，
-選自化學中和劑和抗體或其衍生物的TNF-α中和劑，
-選自化學中和劑和抗體或其衍生物的IL-1中和劑，
-選自化學中和劑和抗體或其衍生物的IL-6中和劑，
-選自化學中和劑和抗體或其衍生物的IL-6R中和劑，
-選自化學中和劑和抗體或其衍生物的IL-17中和劑，和
-選自化學中和劑和抗體或其衍生物的CD20中和劑，
-患有用甲氨蝶呤與生物制劑DMARD組合治療至少3個月不足以控制的RA、具有中等、
中等-強烈或強烈疾病活動性的患者，
a-4)針對炎性疼痛予以治療的包含選自下列患者亞群的個體的患者：
-針對與非類風濕性關節炎的疾病有關的疼痛予以治療的患者，其中所述疾病選自自
身免疫性疾病、神經病或炎性疾病，
-用甲氨蝶呤與生物制劑DMARD組合治療至少3個月、具有中等/中等-強烈/強烈疾病
活動性的患者，其中所述炎性疼痛通過所述治療不足以控制，
-用非生物制劑DMARD治療且RA病征和癥狀減輕和結構性損害進展被抑制的患者，其
中所述疼痛持續或緩解，
-無進行性炎癥的病征的患者，其中關節的疼痛仍存在，
-用甲氨蝶呤不足以被控制的患者，
-用甲氨蝶呤加TNFα抑制劑治療不足以被控制的患者；
-患有用選自柳氮磺吡啶、來氟米特或羥氯喹的DMARD治療至少3個月不足以控制的
RA、具有中等、中等-強烈或強烈疾病活動性的患者，
-未患中性粒細胞減少的患者；或
-在第一初始劑量之前未用GM-CSF治療的患者；
-之前未經治療以糾正化學療法誘發的血細胞減少癥和對抗血細胞減少癥相關的易
感染和易出血體質的患者，
-未患呼吸道問題、特別是與感染有關的肺部問題的患者。
11.權利要求1-10的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，
其中省略第二劑量的給予，因此具有在第一初始劑量后以21-35天的間隔、特別是在28
天后給予的劑量。
12.權利要求1-權利要求11的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動
物GM-CSF的中和性抗體或其功能片段，其中所述患者患有中度、中度-重度或重度類風濕性
關節炎。
13.權利要求1-12的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，其中所述抗體經配制用于皮下給藥。
14.權利要求1-13的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，其中所述中和性抗體或其功能片段的第一初始劑量以及在約
28天的間隔內給予的第二劑量、第三劑量和任選另外劑量包含10-50mg或25-100mg或50-
300mg的量。
15.權利要求1-14的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，其中所述中和性抗體或其功能片段的第一初始劑量以及在約
28天的間隔內給予的第二劑量、第三劑量和任選另外劑量包含20mg或80mg或150mg的
量。
16.權利要求1-15的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:19、34、54或55所示氨基
酸序列的輕鏈可變區和包含選自SEQIDNO:20-33、35-48、52或53的任一個所示氨基酸序
列的重鏈可變區。
17.權利要求1-16的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，其中所述中和性抗體或其功能片段在其重鏈可變區含有包含
選自SEQIDNO:1-13或56的任一個所示氨基酸序列的CDR3。
18.權利要求1-17的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，其中所述中和性抗體或其功能片段包含SEQIDNO:1-13或
56的氨基酸序列的任一個所示重鏈可變區CDR3序列連同SEQIDNO:14的氨基酸序列中所
示的重鏈可變區CDR1序列和SEQIDNO:15的氨基酸序列中所示的重鏈可變區CDR2序列。
19.權利要求1-18的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，其中所述中和性抗體或其功能片段在其輕鏈可變區含有包含
SEQIDNO:16所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQIDNO:17所示氨基酸序列的CDR2和包含
SEQIDNO:18所示氨基酸序列的CDR3。
20.權利要求1-19的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，其中所述中和性抗體或其功能片段在其輕鏈可變區含有包含
SEQIDNO:16所示氨基酸序列的CDR1、具有SEQIDNO:17所示氨基酸序列的CDR2和具有
SEQIDNO:18所示氨基酸序列的CDR3；并且在其重鏈可變區含有包含SEQIDNO:14所示
的氨基酸序列的CDR1區、具有SEQIDNO:15所示氨基酸序列的CDR2區和具有SEQIDNO:
2所示氨基酸序列的CDR3。
21.權利要求1-20的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，其包含SEQIDNO:34所示輕鏈氨基酸序列和SEQIDNO:35
所示重鏈氨基酸序列。
22.權利要求1-21的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，其中所述中和性抗體或其功能片段包含與SEQIDNO:1-48
和/或52-56中的任一個所示各氨基酸序列有至少70%同源性的氨基酸序列。
23.權利要求1-22的任一項限定的用于治療炎性疾病的特異性結合靈長類動物GM-CSF
的中和性抗體或其功能片段，其中使用另外至少一種鎮痛化合物。
24.按照權利要求1-23的任一項使用的中和性抗靈長類動物GM-CSF抗體或其功能片
段，其中所述至少一種鎮痛化合物選自口服皮質甾類、糖皮質激素或可待因。
25.一種治療患者的選自類風濕性關節炎、SLE、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊椎炎、
青少年特發性關節炎或骨關節炎的疾病的方法，所述方法包括給予權利要求1-24的任一項
限定的特異性結合靈長類動物GM-CSF的中和性抗體或其功能片段。
26.權利要求25的方法，其中所述類風濕性關節炎與中度、中度-重度或重度疼痛有關。
27.權利要求25或26中任一項的方法，其中所述受試者患有通過僅甲氨蝶呤或通過甲
氨蝶呤與至少一種其它化學DMARD和/或至少一種TNF抑制劑和/或不同于TNF的細胞因子的
至少一種抑制劑例如IL-6R抑制劑組合不足以控制的中度、中度-重度或重度類風濕性關節
炎。
28.權利要求25-27中任一項的方法，其中皮下給予所述中和性抗體或其功能片段。
29.權利要求25-28中任一項的方法，其中在至少21周內皮下以至少3劑、至少5劑或至
少7劑給予前述權利要求中任一項限定的中和性抗體或其功能片段。
30.權利要求25-29中任一項的方法，其中所述治療減輕疲勞和/或睡眠障礙。
31.權利要求25-30中任一項的方法，其中所述患者的疼痛癥狀在開始治療后至少1年
內緩解。
32.權利要求25-31中任一項的方法，其中結構性關節損害在開始治療后至少1年內不
發展。
33.權利要求25-32中任一項的方法，其中在開始治療后在至少12周、例如在開始治療
后至少24周之后所述疾病活動性(DAS28CRP)降低至<3.2的DAS評分。
34.權利要求25-33中任一項的方法，其中在最后一次給予后7天所述血清水平含有至
少20%、例如至少25%、例如至少30%、例如至少40%、例如至少50%的中和性抗靈長類動物GM-
CSF抗體或其功能片段。
35.前述權利要求中任一項的中和性抗體或其功能片段或方法，其中所述第一劑量任
選為用所述中和性抗體或其功能片段的負荷劑量，包含作為前述權利要求限定的第一劑量
給予的中和性抗體或其功能片段的量的兩倍，優選40mg、80mg、160mg或300mg的所述中
和性抗體或其功能片段。
36.一種用于治療由選自以下炎性疾病發生的疼痛的特異性結合靈長類動物GM-CSF的
中和性抗體或其功...
【專利技術屬性】
技術研發人員：T瓦格納，M卡爾森，M斯陶姆卡爾托夫特，
申請(專利權)人：塔科達有限責任公司，
類型：發明
國別省市：德國;DE
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。