本發明專利技術屬于化學藥物技術領域，尤其涉及一種具有治療胃酸相關性疾病作用的：5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨無機酸鹽或有機酸鹽類化合物，對相關鹽類化合物進行水溶性、穩定性的研究，并對相應鹽的制備方法進行了發明專利技術，并對5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽進行了晶型研究。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于化學藥物
，具體涉及5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨無機酸鹽或有機酸鹽以及水溶性、穩定性及相應鹽的制備方法。
技術介紹
胃酸相關性疾病是消化系統疾病中最為常見的一類疾病，是指一類由于胃酸分泌過多，或對胃酸特別敏感而引起的一類消化道疾病的總稱，常見的有胃食管反流病，消化性潰瘍、卓-艾綜合征及非甾體類抗炎藥物引起的消化系統疾病。PPI是目前抑酸作用最強的一類藥物，如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等。由于PPI存在著夜間酸反跳現象，從而影響治療效果。鉀離子競爭型酸阻滯劑（P-CAB）類藥物的出現很好地解決了這一問題，通過競爭型抑制劑質子泵（H+,ATPase）中的K+而起作用，臨床上可明顯減少夜間酸反跳的發生，此類藥物包括：TAK438、瑞伐拉贊（Revaprazan）等。TAK438（5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨富馬酸鹽）是武田制藥公司研制的一種鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），體外實驗研究表明該化合物抑制劑質子泵（H+,ATPase）的能力是蘭索拉唑的400倍，可有效抑制胃酸分泌，具有持續時間長的優點，但該化合物的水溶性差，動物口服生物利用度僅10%，限制了該化合物發揮其抑酸和治療胃酸相關性疾病的作用。附圖概述圖1:本專利技術5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽XRPD譜圖。圖2：本專利技術5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽DSC譜圖。圖3：本專利技術5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽IR譜圖。圖4：本專利技術5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽TG譜圖。
技術實現思路
本專利技術目的在于，克服現有技術的不足，提供了水溶性與穩定性較好的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽和5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨硫酸鹽，并對5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽生物活性進行了測定，為以后的劑型研究提供了支持，從而更有效的治療胃酸相關性疾病，滿足不同的臨床用藥需求。本專利技術的技術方案為：公布了具有下列通式的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨有機酸鹽或無機酸鹽。式中n為1或1/2，HA為有機酸或無機酸其所述的有機酸為：甲磺酸、醋酸、磷酸、硫酸、L-蘋果酸、枸櫞酸、鹽酸。本專利技術提供上述有機酸鹽的制備方法，該方法包括以下步驟：方法一（酸為液體鹽酸除外）：將5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨與乙酸乙酯、并在攪拌下溶解（一般每克游離胺用4-8mL），在室溫下（10-25℃），將相應的酸（游離胺與相應的酸的摩爾比為1:1.05）滴加到反應體系中，加入異丙醇（一般每克游離胺用3-5mL），并在該溫度下攪拌30分鐘，后將體系溫度降至3-6℃，攪拌攪拌30分鐘，后將所得固體過濾，固體用乙酸乙酯洗2次（一般每克游離胺用5-6mL），并將得到的固體在真空烘箱中干燥（45℃）4小時，即制得相關的有機酸鹽。方法二（酸為固體）：將5-（2-氟苯基）-N-甲級-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨與乙酸乙酯、異丙醇混合，并在攪拌下溶解（一般每克游離胺用4-8mL），在室溫下（10-25℃），將相應的酸溶解于乙醇中（一般每克游離胺用3-5mL，游離胺與相應的酸的摩爾比為1:1.05），滴加到反應體系中，并在該溫度下攪拌30分鐘，后將體系溫度降至3-6℃，攪拌攪拌30分鐘，后將所得固體過濾，固體用乙酸乙酯洗2次（一般每克游離胺用5-6mL），并將得到的固體在真空烘箱中干燥（45℃）4小時，即制得相關的有機酸鹽。方法三（鹽酸鹽的制備）：將5-（2-氟苯基）-N-甲級-1-（3-吡啶基璜酰基）-1H-吡咯-3-甲氨與乙酸乙酯、異丙醇混合（一般每克游離胺用乙酸乙酯3mL，異丙醇3mL），在室溫下（10-25℃）攪拌溶解，后將體系溫度降至3-6℃，并通入干燥過的氯化氫氣體，并在該穩定先攪拌2小時，后將所得固體過濾，固體用乙酸乙酯洗2次（一般每克游離胺用5-6mL），并將得到的固體在真空烘箱中干燥（45℃）4小時.本專利技術做了相應有相應鹽的水溶性考察，具體內容有：水溶性（按中國藥典要求做），具體操作：稱取研成細粉的供試品或量取液體供試品，至于25℃±2℃一定容量的溶劑中，每隔5min強力振搖30s，觀察30min內的溶解情況，如無目視可見的的溶質顆粒或液滴時，即視為完全溶解。溶解性參考以下標準：極易溶解系指溶質1g(mL)能在溶劑不到1mL中溶解；易溶系指溶質1g(mL)能在溶劑1～不到10mL中溶解；溶解系指溶質1g(mL)能在溶劑10～不到30mL中溶解；略溶系指溶質1g(mL)能在溶劑30～不到100mL中溶解微溶系指溶質lg(mL)能在溶劑100～不到1000mL中溶解；極微溶解系指溶質1g(mL)能在溶劑1000～不到10000mL中溶解；幾乎不溶或不溶系指溶質1g(mL)在溶劑10000mL中不能完全溶解。本專利技術的部分鹽類化合物與TAK438在水中的溶解度對比表1所示:表1.部分鹽化合物與TAK438在水中的溶解度本專利技術化合物的穩定性考察實驗1．影響因素實驗：將其中5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽、5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨硫酸鹽、5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨甲磺酸鹽分別進行影響因素實驗：高溫（40℃）、高溫（60℃）分別在第5天和第10天取樣，對化合物性狀進行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測有關物質與含量。高濕（75%RH）、高濕（92.5%RH）分別在第5天和第10天取樣，對化合物性狀進行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測關物質與含量。光照（4500lx）分別在第5天和第10天取樣，對化合物性狀進行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測關物質與含量。2．加速實驗(40℃,75%RH)：分別在第1個月、第3個月、第6個月取樣，對化合物性狀進行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測關物質與含量。通過相關的穩定性的考察發現：5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽、5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨硫酸鹽穩定性較好，可以作為進一步研究的化合物。5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）本文檔來自技高網...
【技術保護點】
5??（2?氟苯基）?N?甲基?1?（3?吡啶基磺酰基）?1H?吡咯?3?甲氨水溶性有機酸鹽或無機酸式中n為1或1/2，HA為有機酸或無機酸。
【技術特征摘要】
1.5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨水溶性有機酸鹽或無機酸
式中n為1或1/2，HA為有機酸或無機酸。
2.根據權利1要求的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨水溶性有機酸鹽或無機酸，其特征在于，其所述的有機酸或無極酸為：醋酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、L-蘋果酸、枸櫞酸。
3.一種與權利要求2所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨機酸鹽或無機酸中水溶性較好的鹽分別是：5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽、5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨硫酸鹽、5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨甲磺酸鹽、5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨甲枸櫞酸鹽。
4.一種與權利要求3所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽、5-...
【專利技術屬性】
技術研發人員：秦引林，徐洋，
申請(專利權)人：江蘇柯菲平醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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