吡唑并嘧啶化合物制造技術(shù)

本教導(dǎo)提供一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物：(式(I))；或其藥學(xué)上可接受的鹽。還描述了其藥物組合物和使用方法。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】吡唑并嘧啶化合物相關(guān)申請本申請要求2013年11月15日提交的國際申請第PCT/CA2013/000957號的權(quán)益。上述申請的全部教導(dǎo)內(nèi)容通過引用并入本文。專利技術(shù)背景蛋白激酶已經(jīng)稱為搜尋各種疾病如癌癥的新治療劑的廣泛研究的主題。已知蛋白激酶通過實現(xiàn)從核苷三磷酸到涉及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的蛋白質(zhì)受體的磷酰基轉(zhuǎn)移而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。存在許多激酶和通路，經(jīng)由這些激酶和通路細胞外和其他刺激引起細胞內(nèi)發(fā)生各種細胞反應(yīng)。當(dāng)在大腸桿菌(E.coli)中表達時，人類TTK蛋白激酶(TTK)，又稱為酪氨酸蘇氨酸激酶，雙特異性蛋白激酶TTK，單極紡錘體1(Mps1)和磷酸酪氨酸選擇的蘇氨酸激酶(PYT)是能夠磷酸化絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基的保守的多特異性激酶(Mills等人，J.Biol.Chem.22(5):16000-16006(1992))。TTKmRNA在人類的大多數(shù)生理正常組織中不表達(同上)。TTKmRNA在一些快速增殖組織如睪丸和胸腺中，以及在一些腫瘤中表達(例如，TTKmRNA在腎細胞癌中不表達，其在50％的乳腺癌樣本中表達，在睪丸腫瘤和卵巢癌樣本中表達)(同上)。相對于正常相對物，TTK在一些癌細胞系和腫瘤中表達(同上；還參見WO02/068444A1)。因此，抑制蛋白激酶特別是TTK的試劑具有治療癌癥的潛力。存在對于可以作為蛋白激酶抑制劑特別是TTK抑制劑的另外的試劑的需要。此外，癌癥復(fù)發(fā)、抗藥性或癌癥轉(zhuǎn)移是癌癥療法中的主要挑戰(zhàn)之一。對初始反癌癥治療反應(yīng)良好的癌癥患者通常形成耐藥性和導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的繼發(fā)性腫瘤。近期研究證據(jù)表明腫瘤生長和擴散的能力取決于腫瘤內(nèi)細胞的小子集。這些細胞被稱作腫瘤起始細胞(TIC)或癌癥干細胞。認(rèn)為TIC是抗藥性、癌癥復(fù)發(fā)和癌癥轉(zhuǎn)移的原因。可以抑制這些腫瘤起始細胞生長和存活的化合物可以用于治療癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移或預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)。因此，存在對可以抑制腫瘤起始細胞生長和存活的新化合物的需要。
技術(shù)實現(xiàn)思路
申請人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些吡唑并嘧啶化合物是激酶、如TTK蛋白激酶的有效抑制劑(參見實施例B)。申請人還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物在細胞培養(yǎng)研究中對乳腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌細胞具有有效的抗癌活性(參見實施例C-D)。基于這些發(fā)現(xiàn)，本文公開吡唑并嘧啶化合物、其藥物組合物和用吡唑并嘧啶化合物治療癌癥的方法。本教導(dǎo)至少部分地涉及由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1是–NH-CH2-Cy，Cy是任選地經(jīng)選自烷基和羥基的一個或兩個基團取代的C3-C4環(huán)烷基；R2是-O-吡啶基、任選地經(jīng)環(huán)丙基或異丙基取代的-NH-(C2-C6)羥基烷基、或任選地經(jīng)羥基或(C1-C2)羥基烷基取代的-NH-(C3-C6)環(huán)烷基；R4選自氫、鹵素和(C1-C3)烷基；Rd是環(huán)丙基。優(yōu)選地，R4是氯或甲基。在一個實施方案中，本教導(dǎo)包括藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑和上述由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實施方案中，本教導(dǎo)提供治療患有癌癥的對象的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康木哂薪Y(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本教導(dǎo)的另一個實施方案提供在需要抑制TTK活性的對象中抑制TTK活性的方法，其包括向?qū)ο笫┯糜行Я康挠山Y(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本教導(dǎo)的另一個實施方案包括由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在療法中的用途。在一些實施方案中，療法是用于治療患有癌癥的對象。或者，療法是用于在需要抑制TTK的活性的對象中抑制TTK活性。本教導(dǎo)的另一個實施方案包括由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于治療患有癌癥的對象的藥劑的用途。本教導(dǎo)的另一個實施方案包括由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于在需要抑制TTK的活性的對象中抑制TTK活性的藥劑的用途。具體實施方式在一個實施方案中，本教導(dǎo)涉及由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本專利技術(shù)還包括在實施例中通過結(jié)構(gòu)描繪的和/或通過名稱描述的化合物，以及包括其中性形式的和藥學(xué)上可接受的鹽兩者。本專利技術(shù)還包括用如本文描述的這些化合物(包括其中性形式的和藥學(xué)上可接受的鹽)的治療和/或用途。本專利技術(shù)的化合物的具體實例顯示如下：或其藥學(xué)上可接受的鹽。或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其藥學(xué)上可接受的鹽，和：或其藥學(xué)上可接受的鹽。單獨使用或作為較大部分、例如“羥基烷基”中的一部分使用的術(shù)語“烷基”，是指飽和的脂肪族直鏈或帶支鏈的單價烴基。除非另外說明，否則烷基基團一般具有1-6個碳原子，即(C1-C6)烷基。如本文使用的，“(C1-C6)烷基”基團是指具有以直鏈或帶支鏈排列的1至6個碳原子的基團。“環(huán)烷基”是指任選地包含一個或更多個雙鍵的飽和脂環(huán)族烴基團。其可以是單環(huán)、雙環(huán)(例如，橋接雙環(huán))、多環(huán)(例如，三環(huán))，或稠環(huán)。例如，單環(huán)(C3-C7)環(huán)烷基是指具有3-7個碳原子以單環(huán)排列的基團。(C3-C7)環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。本文描述的一些化合物可以以各種立體異構(gòu)或互變異構(gòu)的形式存在。立體異構(gòu)體是僅在它們的空間排列上不同的化合物。當(dāng)公開的化合物由結(jié)構(gòu)命名或描繪而未指明立體化學(xué)時，應(yīng)理解該名稱或結(jié)構(gòu)包含所有可能的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或其組合。當(dāng)由名稱或結(jié)構(gòu)描述幾何異構(gòu)體時，應(yīng)理解所命名的或描述的幾何異構(gòu)體的幾何異構(gòu)純度是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％純。通過將混合物中所命名的或描繪的幾何異構(gòu)體的重量除以混合物中所有幾何異構(gòu)體的總重量來測定幾何異構(gòu)純度。外消旋混合物是指50％為一種對映體和50％為相應(yīng)對映體。本教導(dǎo)包括本文所述化合物的所有對映體純的、對映體富集的、非對映體純的、非對映體富集的和外消旋的混合物，以及非對映體混合物。通過眾所周知的方法，例如手性相氣相色譜法、手性相高效液相色譜法、使化合物結(jié)晶成手性鹽復(fù)合物、或在手性溶劑中使化合物結(jié)晶，對映體和非對映體混合物可以分解為它們的組分對映體或立體異構(gòu)體。通過眾所周知的不對稱合成方法，對映體和非對映體也可以從非對映體純的或?qū)τ丑w純的中間物、試劑和催化劑中獲得。當(dāng)化合物由表明單一對映體的名稱或結(jié)構(gòu)命名時，除非另外指出，否則化合物是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光學(xué)純的(也稱為“對映體純”)。光學(xué)純度是混合物中所命名的或描述的對映體的重量除以混合物中兩種對映體的總重量。當(dāng)通過結(jié)構(gòu)命名或描述公開的化合物的立體化學(xué)，并且所命名的或描述的結(jié)構(gòu)包括多于一種立體異構(gòu)體(例如，作為非對映體對)時，應(yīng)理解包括所包含的立體異構(gòu)體中的一種或所包含的立體異構(gòu)體的任意混合物。還應(yīng)理解所命名的或描述的立體異構(gòu)體的立體異構(gòu)純度是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。在這種情況下，立體異構(gòu)純度是通過混合物中由名稱或結(jié)構(gòu)所包含的立體異構(gòu)體的總重量除以混合物中所有立體異構(gòu)體的總重量測定的。在本教導(dǎo)包括本文公開的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。公開的化合物具有堿性胺基并因此可以與藥學(xué)上可接受的酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。本文描述的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有機酸(例如本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1是–NH?CH2?Cy，Cy是任選地經(jīng)選自烷基和羥基的一個或兩個基團取代的C3?C4環(huán)烷基；R2是?O?吡啶基、任選地經(jīng)環(huán)丙基或異丙基取代的?NH?(C2?C6)羥基烷基、或任選地經(jīng)羥基或(C1?C2)羥基烷基取代的?NH?(C3?C6)環(huán)烷基；R4選自氫、鹵素和(C1?C3)烷基；Rd是環(huán)丙基。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.11.15 CA PCT/CA2013/0009571.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1是–NH-CH2-Cy，Cy是任選地經(jīng)選自C1-C6烷基和羥基的一個或兩個基團取代的C3-C4環(huán)烷基；R2是-O-吡啶基、任選地經(jīng)環(huán)丙基或異丙基取代的-NH-(C2-C6)羥基烷基、或任選地經(jīng)羥基或(C1-C2)羥基烷基取代的-NH-(C3-C6)環(huán)烷基；R4是氯或甲基；Rd是環(huán)丙基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示：或是其藥學(xué)上可接受的鹽...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：R·勞弗，吳碧玲，李詩韻，H·W·保爾斯，劉勇，N·K·B·帕特爾，
申請(專利權(quán))人：大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)，
類型：發(fā)明
國別省市：加拿大;CA