阿奇沙坦膽堿鹽A晶型及其制備方法和應用技術

本發明專利技術公開了一種阿奇沙坦膽堿鹽A晶型及其制備方法和應用，其中阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其XRPD圖譜在2θ＝9.521、11.02、11.76、13.26、13.72、14.279、15.961、17.28、18.24、19.12、19.781、20.423、20.999、21.86、22.6、24.679、25.919、26.98、28.501、29.521、30.82、33.901處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。本發明專利技術提供的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型具有良好的高溫、高濕光照穩定性，在治療高血壓疾病的藥物中應用，穩定性以及生物利用度顯著。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及治療高血壓病癥的藥物，具體涉及阿奇沙坦膽堿鹽A晶型及其制備方法和應用。
技術介紹
阿齊沙坦(又稱阿齊沙坦酯，英語：Azilsartan)(INN)是一款治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，多用于治療高血壓癥，是血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。作為一種前體藥物，阿奇沙坦在胃腸道中被迅速水解為阿奇沙坦酸，并發揮藥效，其在體內通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌ATI受體的結合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，從而降低血壓。該藥物為口服用藥，既可單用，亦可與其他降壓藥聯合用于高血壓以及相關并發癥的治療。由于阿奇沙坦的分子結構具有羧基，在體內吸收較差，為了提高生物利用度，可以通過化學修飾將其制備成鹽提高其生物利用度，制備成有機胺鹽型，通常胺鹽有甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、乙醇胺、哌嗪、四乙基季胺、膽堿等。中國專利技術專利CN102603723A(專利申請號：ZL201210007052.2)公開了一種阿齊沙坦有機胺鹽及其制備方法和用途。然而，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩定性、流動性以及可壓縮性也可能會有不同，這些理化性質對藥物的應用會產生一定的影響。同時化合物本身由于溶解度的限制，降低了其生物利用度，但是制備成鹽型后可以通過提高溶解度提升生物利用度。而上述專利方法制備得到的固體為半晶體，沒有涉及具體的晶型，因此，研發阿奇沙坦有機胺鹽的新晶型，以提高阿奇沙坦的生物利用度具有非常重要的意義。
技術實現思路
本專利技術所要解決的問題是如何通過提高阿奇沙坦膽堿鹽的生物利用度的問題。為了解決上述技術問題，本專利技術所采用的技術方案是提供一種阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其XRPD圖譜在2θ＝9.521、11.02、11.76、13.26、13.72、14.279、15.961、17.28、18.24、19.12、19.781、20.423、20.999、21.86、22.6、24.679、25.919、26.98、28.501、29.521、30.82、33.901處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。在上述阿奇沙坦膽堿鹽A晶型中，其XRPD圖譜如附圖1所示。在上述阿奇沙坦膽堿鹽A晶型中，所述的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型以單分子形式存在，結構式為：在上述阿奇沙坦膽堿鹽A晶型中，所述的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型以復合物形式存在，結構式為：n為大于1的整數。本專利技術還提供了一種阿奇沙坦膽堿鹽A晶型的方法，包括以下步驟：稱取500毫克阿奇沙坦膽堿鹽原料粉末于容器中，加入100毫升有機溶劑，在溫度37℃下懸浮48h，然后過濾、真空干燥得到的白色粉末即為阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其中，阿奇沙坦膽堿鹽原料中阿奇沙坦和膽堿的比例為2:1。在上述方法中，所述有機溶劑為乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、異丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮、仲丁醇、正庚烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷以及四氫呋喃中的任一種，或者上述任意兩種或兩種以上以任意比例的混合。本專利技術還提供了一種制備上述阿奇沙坦膽堿鹽A晶型的方法，包括以下步驟：將500毫克阿奇沙坦膽堿鹽原料粉末溶解于10毫升甲醇中，加入正丙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、4-甲基-2-戊酮、甲基叔丁基醚或乙腈中的任一種單一溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時得到白色固體，過濾、真空干燥所述白色固體得到的白色粉末即為阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其中，阿奇沙坦膽堿鹽原料中阿奇沙坦和膽堿的比例為2:1。本專利技術還提供了一種制備阿奇沙坦膽堿鹽A晶型的方法，包括以下步驟：將500毫克阿奇沙坦膽堿鹽原料粉末溶解于20毫升二甲基甲酰胺中，加入異丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈中的任一種單一溶劑至少量固體析出停止，靜置12小時得到白色固體，過濾、真空干燥所述白色固體得到的白色粉末即為阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其中，阿奇沙坦膽堿鹽原料中阿奇沙坦和膽堿的比例為2:1。本專利技術還提供了上述阿奇沙坦膽堿鹽A晶型在制備治療高血壓疾病的藥物中的應用。本專利技術提供的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，阿奇沙坦膽堿鹽以單分子或者復合物形式存在，具有良好的高溫、高濕和光照穩定性，在治療高血壓的藥物中應用，穩定性以及生物利用度顯著。附圖說明圖1為本專利技術提供的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型的XRPD圖譜；圖2為本專利技術提供的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型高溫穩定性測試的XRPD圖譜；圖3為本專利技術提供的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型高濕穩定性測試的XRPD圖譜；圖4為本專利技術提供的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型光照穩定性測試的XRPD圖譜。具體實施方式本專利技術公開了一種阿奇沙坦膽堿鹽A晶型及其制備方法和應用，其中阿奇沙坦膽堿鹽A晶型具有良好的高溫、高濕和光照穩定性，在治療高血壓的藥物中應用，穩定性以及生物利用度顯著。下面結合說明書附圖對本專利技術做出詳細的說明。如圖1所示，本專利技術提供的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其XRPD圖譜在2θ＝9.521、11.02、11.76、13.26、13.72、14.279、15.961、17.28、18.24、19.12、19.781、20.423、20.999、21.86、22.6、24.679、25.919、26.98、28.501、29.521、30.82、33.901處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。上述種阿奇沙坦膽堿鹽A晶型中，阿奇沙坦和膽堿的比例為2:1，阿奇沙坦膽堿鹽以單分子或者復合物形式存在。其中，復合物形式是本領域普通技術人員所理解的一種分子存在狀態，通常但不僅限于指分子間的相互作用力而形成的一種結合狀態，如通過氫鍵型、離子型、電荷轉移型及范德華力型的分子間作用力形成的復合狀態通過配位鍵作用而形成的絡合狀態，通過共價鍵作用而形成的共價結合物。以單分子形式存在的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型結構式為：以復合物形式存在的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型結構式為：n為大于1的整數。本專利技術還提供了的上述阿奇沙坦膽堿鹽A晶型的制備方法。實施例1。稱取500毫克阿奇沙坦膽堿鹽原料粉末于容器中，加入100毫升有機溶劑，在溫度37℃下懸浮48h，然后過濾、真空干燥得到的白色粉末即為阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其中，阿奇沙坦膽堿鹽原料中阿奇沙坦和膽堿的比例為2:1。上述方法中所使用的有機溶劑的純度級別均為分析純級別，可以是乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、異丙醚、甲基叔丁基醚、丙本文檔來自技高網...

【技術保護點】
阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其特征在于，其XRPD圖譜在2θ＝9.521、11.02、11.76、13.26、13.72、14.279、15.961、17.28、18.24、19.12、19.781、20.423、20.999、21.86、22.6、24.679、25.919、26.98、28.501、29.521、30.82、33.901處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。

【技術特征摘要】
1.阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其特征在于，其XRPD圖譜在2θ＝9.521、
11.02、11.76、13.26、13.72、14.279、15.961、17.28、18.24、19.12、
19.781、20.423、20.999、21.86、22.6、24.679、25.919、26.98、28.501、
29.521、30.82、33.901處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。
2.如權利要求1所述的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其特征在于，其XRPD
圖譜如附圖1所示。
3.如權利要求1所述的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其特征在于，所述的
阿奇沙坦膽堿鹽A晶型以單分子形式存在，結構式為：
4.如權利要求1所述的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其特征在于，所述的
阿奇沙坦膽堿鹽A晶型以復合物形式存在，結構式為：
n為大于1的整數。
5.制備如權利要求1所述的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型的方法，其特征在于，
包括以下步驟：稱取500毫克阿奇沙坦膽堿鹽原料粉末于容器中，加入100
毫升有機溶劑，在溫度37℃下懸浮48h，然后過濾、真空干燥得到的白色粉
末即為阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其中，阿奇沙坦膽堿鹽原料中阿奇沙坦和膽
堿的比例為2:1。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑為乙醇、正
丙...

【專利技術屬性】
技術研發人員：于迎淥，陳金瑤，弋東旭，
申請(專利權)人：上海宣創生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：上海;31