一種3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法技術

本發明專利技術涉及有機合成領域，特別是涉及一種3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法及其用途。本發明專利技術提供一種3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法，包括如下步驟：1）硝化反應；2）還原反應；3）重氮化反應；4）硝化反應；5）氟化反應；6）還原反應。本發明專利技術所提供的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺（I）的制備方法具有以下有益效果：1）反應條件溫和，穩定可控，活性部位少，不易發生副反應，整條路線收率和質量較好；2）原輔料均價廉易得，能夠有效降低成本，節約能源，避免了氯氣的使用，環境友好。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及有機合成領域，特別是涉及一種3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法及其用途。
技術介紹
伏蟲隆(teflubenzuron)于1984年由CelamerckGmbH&Co.公司首次開發上市，是苯甲酰脲類殺蟲劑中重要的一種高效低毒殺蟲劑，主要通過抑制幾丁質的合成達到殺滅害蟲的目的。其作用機理與其他殺蟲劑不同，具有殺蟲活性高、殺蟲譜廣、殘留量低、選擇性強、環境友好的特點。由于其對人畜比較友善，具有極高的生物活性，進一步開發伏蟲隆的制備方法有著積極的意義。伏蟲隆化學結構式如下：3,5-二氯-2,4-二氟苯胺是合成伏蟲隆的重要中間體，它與2,6-二氟苯甲酰異氰酸酯加成即得到殺蟲劑伏蟲隆，具體制備方法如下：除了作為伏蟲隆的重要合成中間體以外，3,5-二氯-2,4-二氟苯胺在醫藥、材料等領域也有較好的應用。專利WO02/059094報道，3,5-二氯-2,4-二氟苯胺可作為喹諾酮類抗感染候選藥物的原料，專利US8853186則報道了其用于制備抗寄生蟲藥物活性分子。其中氨基作為化學活性基團可以與其他結構連接進一步衍生化，而氟、氯可以參與構建藥理活性部位。現有技術中已公開多種3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的合成路線，如專利(CN102617360A)報道以2,4-二氯-3-氟硝基苯經氯氣氯化、氟化鉀氟化、還原得到3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。在該路線中，原料2,4-二氯-3-氟硝基苯價格貴，不易得，而且通氯氣反應條件非常苛刻(與碘一起溶在極性溶劑中于100-180℃通氯氣反應1-20小時)，不適宜大生產。專利(CN1683318A)報道以2,4-二氟硝基苯經氯化、加氫還原制得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。在該路線中，2,4-二氟硝基苯原料價格貴，成本偏高，一般由2,4-二氯硝基苯經氟化制得。另外，通氯氣反應條件苛刻(與碘一起溶在極性溶劑中120-160℃通氯氣反應6-8小時)，反應易不完全，常常停留在中間態，最終產物占比少，也不適宜大生產。另外，劉長春報道以1,2,4-三氯苯為起始原料，經硝化、氯化、氟化和還原等步驟合成了3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。此路線的難點在氯化這步，位阻很大，反應不完全，導致副產品很多，也難以實現生產的工業化。專利US5081288報道的路線中，以1,2,3,4-四氯苯為起始原料，經硝化，氟化和還原制得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。該反應路線中硝化的定位性好，沒有異構體產生，但是目前市場上1,2,3,4-四氯苯原料沒有純品，只是如下幾個異構體組成的混合物(VII，VIII,IX)。因此，在該路線只停留在實驗室階段。綜上各種原因，目前3,5-二氯-2,4-二氟苯胺國內只有1-2家生產，產量跟不上，質量也不高。所以，開發出一種經濟有效的2,4-二氟-3,5-二氯苯胺工藝迫在眉睫。
技術實現思路
鑒于以上所述現有技術的缺點，本專利技術的目的在于提供一種3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法，用于解決現有技術中的問題。所述3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法相對于現有的合成路線更經濟、安全和環保，在提高收率和質量的同時，亦降低了成本，節約資源和能源，適合大規模工業化的工藝。為實現上述目的及其他相關目的，本專利技術第一方面提供一種3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法，包括如下步驟：1)以1,2,3-三氯苯為原料，硝化反應制備獲得2,3,4-三氯硝基苯；反應方程式如下：2)將2,3,4-三氯硝基苯還原，制備獲得2,3,4-三氯苯胺；反應方程式如下：3)2,3,4-三氯苯胺通過重氮化反應，制備獲得1,2,3,4-四氯苯；反應方程式如下：4)將1,2,3,4-四氯苯硝化，反應獲得2,3,4,5-四氯硝基苯；反應方程式如下：5)將2,3,4,5-四氯硝基苯通過氟化反應，制備獲得3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯；反應方程式如下：6)將3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯還原，即制備獲得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。反應方程式如下：優選的，所述3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法具體包括如下步驟：1)硝化反應：將1,2,3-三氯苯溶于反應溶劑中，再滴加混酸，硝化反應制備獲得2,3,4-三氯硝基苯，所述混酸為硝酸與濃硫酸的混合液。更優選的，所述步驟1中，混合液中硝酸與濃硫酸的重量比為1：3-10。更優選的，所述步驟1中，滴加混酸的過程中，反應溫度為50-60℃。更優選的，所述步驟1中，滴加混酸后，于40-60℃下保溫30-45min。一般情況下，滴加過程中保持反應溫度即可。反應過程中對溶劑中的1,2,3-三氯苯進行監測，控制反應進程。更優選的，所述步驟1中，所述1,2,3-三氯苯與混酸的重量比為1：1.5-2。更優選的，所述步驟1中，硝化反應的反應溶劑包括但不限于二氯乙烷、四氫呋喃和1,4-二氧六環中的一種或多種的組合。在本專利技術一優選實施例中，所述反應溶劑為二氯乙烷。更優選的，所述步驟1中的后處理步驟為：將所得反應液使用有機溶劑萃取，將有機相洗至弱堿性，分離獲得有機相并移除溶劑即得步驟1產物。進一步優選的，移除溶劑后還進行重結晶。在本專利技術一優選實施例中，重結晶所使用的溶劑優選為正己烷。2)還原反應：將還原劑、鹽類電解質和水與反應溶劑混合，再分批加入2,3,4-三氯硝基苯進行還原制備獲得2,3,4-三氯苯胺。更優選的，所述步驟2中，加入2,3,4-三氯硝基苯的過程中，反應溫度為40-70℃。分批加入可以是分多批次進行投料，亦可將2,3,4-三氯硝基苯溶于適量反應溶劑中，通過滴加的方式加入反應體系中。2,3,4-三氯硝基苯加料完成后，對反應體系進行保溫，并監測反應進程。優選的保溫溫度為50-70℃，保溫時間為1-4小時。在本專利技術一優選實施例中，保溫的時間為2小時左右。更優選的，所述步驟2中，2,3,4-三氯硝基苯與還原劑、水、鹽類電解質的重量比為1：0.5-1.0：8-12：0.15-0.3。更優選的，所述步驟2中，所述還原劑選自鐵粉或鈀炭。在本專利技術一優選實施例中，還原劑為鐵粉。更優選的，所述步驟2中，所述鹽類電解質包括但不限于氯化銨，硫酸銨中的一種或多種的組合。在本專利技術一優選實施例中，鹽類電解質為氯化銨。更優選的，所述步驟2中，還原反應的反應溶劑包括但不限于二氯乙烷、甲苯、甲醇、乙醇中的一種或多種的組合。在本專利技術一優選實施例中，所述反應溶劑為二氯乙烷。更優選的，所述步驟2中的后處理步驟為：過濾，將濾液用水萃取洗滌，分層并合并有機相，移除溶劑即得本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種3,5?二氯?2,4?二氟苯胺的制備方法，包括如下步驟：1)硝化反應：以1,2,3?三氯苯為原料，硝化反應制備獲得2,3,4?三氯硝基苯；反應方程式如下：2)還原反應：將2,3,4?三氯硝基苯還原，制備獲得2,3,4?三氯苯胺；反應方程式如下：3)重氮化反應：2,3,4?三氯苯胺通過重氮化反應，制備獲得1,2,3,4?四氯苯；反應方程式如下：4)硝化反應：將1,2,3,4?四氯苯硝化，反應獲得2,3,4,5?四氯硝基苯；反應方程式如下：5)氟化反應：將2,3,4,5?四氯硝基苯通過氟化反應，制備獲得3,5?二氯?2,4?二氟硝基苯；反應方程式如下：6)還原反應：將3,5?二氯?2,4?二氟硝基苯還原，即制備獲得3,5?二氯?2,4?二氟苯胺。反應方程式如下：

【技術特征摘要】
1.一種3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法，包括如下步驟：
1)硝化反應：以1,2,3-三氯苯為原料，硝化反應制備獲得2,3,4-三氯硝基苯；反應方程
式如下：
2)還原反應：將2,3,4-三氯硝基苯還原，制備獲得2,3,4-三氯苯胺；反應方程式如下：
3)重氮化反應：2,3,4-三氯苯胺通過重氮化反應，制備獲得1,2,3,4-四氯苯；反應方程
式如下：
4)硝化反應：將1,2,3,4-四氯苯硝化，反應獲得2,3,4,5-四氯硝基苯；反應方程式如下：
5)氟化反應：將2,3,4,5-四氯硝基苯通過氟化反應，制備獲得3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯；
反應方程式如下：
6)還原反應：將3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯還原，即制備獲得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。
反應方程式如下：
2.如權利要求1所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法，其特征在于，具體包括如下步
驟：
1)硝化反應：將1,2,3-三氯苯溶于反應溶劑中，再滴加混酸，硝化反應制備獲得2,3,4-
三氯硝基苯，所述混酸為硝酸與濃硫酸的混合液；
2)還原反應：將還原劑、鹽類電解質和水與反應溶劑混合，再分批加入2,3,4-三氯硝基
苯進行還原制備獲得2,3,4-三氯苯胺；
3)重氮化反應：將2,3,4-三氯苯胺、無機酸溶于反應溶劑中，分批加入亞硝酸鹽進行重
氮化；將所得反應液滴加至鹽酸和氯化亞銅的混合液中，通過桑德邁爾反應制備獲
得1,2,3,4-四氯苯；
4)硝化反應：將1,2,3,4-四氯苯溶于反應溶劑中，再滴加混酸，硝化反應制備獲得2,3,4,5-
四氯硝基苯，所述混酸為硝酸與濃硫酸的混合液；
5)氟化反應：將2,3,4,5-四氯硝基苯、氟化劑和相轉移催化劑在反應溶劑中進行氟化反
應制備獲得3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯；
6)還原反應：將還原劑、鹽類電解質和水與反應溶劑混合，再分批加入3,5-二氯-2,4-
二氟硝基苯進行還原，即制備獲得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。
3.如權利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法，其特征在于，所述步驟1中，
混合液中硝酸與濃硫酸的重量比為1：3-10，滴加混酸的過程中，反應溫度為50-60℃，
滴加混酸后于40-60℃下保溫30-45min，所述1,2,3-三氯苯與混酸的重量比為1：1.5-2。
4.如權利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制備方法，其特征在于，所述步驟2中，
加入2,3,4-三氯硝基苯的過程中，反應溫度為40-70℃，2,3,4-三氯硝基苯加料完成后，

\t對反應體系進行保溫，保溫溫度為50-70℃，保溫時間為1-4小時，2,3,4-三氯硝基苯與
還原劑、水、鹽類電解質的重量比為1：0.5-1.0：8-12：0.15-0.3。
5.如...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王永，劉利剛，張五軍，孫婧，李倩，黃俊杰，謝劍飛，康立濤，
申請(專利權)人：上海北卡醫藥技術有限公司，
類型：發明
國別省市：上海;31