一種辛伐他汀依折麥布復方納米溶液和凍干粉及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種辛伐他汀依折麥布復方納米溶液和凍干粉及其制備方法，屬于藥物制劑領域，其特征在于制備納米溶液的原料包括：辛伐他汀：5～20份；依折麥布：5～15份；載體材料：80～240份；表面活性劑：150～750份；有機溶劑：15～35份；所述的納米溶液平均粒徑在126nm以下，多分散系數（PDI）在0.4以下。本發明專利技術所選用的載體材料與表面活性劑生物相容性好，毒性小，是較理想的輔料。所選用的有機溶劑能較好的揮發除去，且毒性小。本發明專利技術通過將辛伐他汀依折麥布制成復方納米溶液，并加入凍干保護劑通過冷凍干燥的方法制成凍干粉，使其穩定性增加，提高水溶性和生物利用度，凍干保護劑：2800～4800份；所述的凍干粉復溶后平均粒徑在650nm以下，多分散系數在0.7以下。本發明專利技術在制備過程中用加熱揮發法有效的去除了有機溶劑，避免了有機溶劑的殘留，同時使體系更加穩定。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種辛伐他汀依折麥布復方制劑，具體涉及辛伐他汀依折麥布復方納米溶液和凍干粉及其制備方法，屬于藥物制劑

技術介紹
隨著人口老齡化和生活水平的提高,高血脂已經成為危害人類健康的重要疾病之一，高血脂所導致的動脈粥樣硬化，并進一步引起的高血壓、冠心病等心腦血管疾病成為導致死亡的主要罪魁禍首，據報道平均每10秒就有一個人死于心腦血管疾病。臨床研究表明總膽固醇水平的升高能導致人體動脈粥樣硬化，流行病學研究也表明心腦血管疾病發病率及死亡率和總膽固醇的水平成正比，而血漿中膽固醇主要來源于內源性合成和腸道吸收。他汀類藥物是目前研究最多的降血脂藥物，大量的臨床試驗及流行病學研究證實他汀類藥物具有降血脂作用及對冠心病的預防作用。他汀類藥物全稱為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，HMG-CoA還原酶是合成膽固醇早期階段的限速酶，抑制此酶活性，肝臟合成的膽固醇減少，血漿總膽固醇水平就會降低，從而有效治療高脂血癥，減少心腦血管疾病的發生。辛伐他汀是臨床常用的一種他汀類藥物，其結構如下所示：依折麥布是全球首個腸道膽固醇吸收選擇性抑制劑，主要作用于小腸黏膜上NPC１L１轉運蛋白，選擇性地抑制膳食和膽汁中的膽固醇跨小腸轉運，使膽固醇儲存減少及肝臟低密度脂蛋白受體合成增加，降低低密度脂蛋白水平，其結構如下所示：辛伐他汀和依折麥布均屬于低溶解性、高滲透性的藥物，現有的兩者的單方制劑（主要為片劑）較為常見，但藥物水溶性不好，不利于吸收，且難以發揮協同作用；如聯合服用，則增加了服用次數，為患者帶來不便。目前市場已有辛伐他汀和依折麥布的復方片劑，因為藥物不穩定，需要加入抗氧化劑，不利于長期服用，而且藥物溶解度低，生物利用度低；將兩者制備成復方納米溶液并進一步制備成凍干粉，能提高水溶性和穩定性，增加生物利用度，也能形成協同作用，一方面減少外源性吸收，另一方面減少內源性合成，強力降低血漿膽固醇和極低密度脂蛋白的水平。
技術實現思路
納米技術用于制劑領域能夠產生納米給藥系統，改變藥物體內分布和藥動學過程，可提高藥物在吸收部位的濃度，提高藥物的穩定性、加強藥物吸收、提高藥物療效、降低毒副作用、提高生物利用度等。本專利技術的目的在于提供一種辛伐他汀依折麥布復方納米溶液和凍干粉及其制備方法，為了實現本專利技術的目的，擬采用如下技術方案：本專利技術的一種辛伐他汀依折麥布復方納米溶液和凍干粉，其特征在于制備納米制劑的原輔料包括：辛伐他汀：5～20份；依折麥布：5～15份；載體材料：80～240份；表面活性劑：150～750份；有機溶劑：15～35份；凍干保護劑：2800～4800份。所述的辛伐他汀依折麥布復方納米溶液平均粒徑在126nm以下，多分散系數（PDI）在0.4以下；所述的辛伐他汀依折麥布復方納米凍干粉復溶后平均粒徑在650nm以下，多分散系數在0.7以下。在本專利技術的一個優選實施方式中，所述的載體材料選自單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、硬脂酸、軟脂酸和殼聚糖中的一種或者多種的組合。作為優選，所選用載體材料為卵磷脂，其毒性小，載藥量大。在本專利技術的一個優選實施方式中，所述的有機溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、乙醇。作為優選，所選用有機溶劑為乙醇，辛伐他汀、依折麥布在乙醇中溶解度大，且乙醇毒性小、易于去除。在本專利技術的一個優選實施方式中，所述的表面活性劑選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、氫化蓖麻油、泊洛沙姆P188中的一種或者多種，作為優選，所選用表面活性劑為泊洛沙姆P188，其親水性強、毒性小，制得納米溶液粒徑小，多分散系數小。在上述的辛伐他汀依折麥布復方納米溶液的制備方法中，作為優選，所述的辛伐他汀依折麥布復方納米溶液的具體制備方法如下：（1）將辛伐他汀、依折麥布及載體材料溶于有機溶劑中，攪拌或超聲溶解，得到澄清溶液A。（2）將表面活性劑溶于純化水中，攪拌或超聲溶解，得到澄清溶液B。（3）在攪拌的條件下，將溶液A分散在溶液B中，得混合溶液C，將溶液C攪拌或超聲進行分散，得到乳濁液D。（4）將溶液D在50～60℃水浴中揮發去除有機溶劑，得辛伐他汀依折麥布復方納米溶液。本專利技術另一方面還涉及辛伐他汀依折麥布復方納米溶液的凍干粉，其特征在于將上述辛伐他汀依折麥布復方納米溶液中加入凍干保護劑并通過冷凍干燥的方法制成凍干粉。在本專利技術的一個優選實施方式中，所述的凍干保護劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇中的一種或者多種的組合；作為優選，所選用凍干保護劑為甘露醇。選用甘露醇所制得凍干粉形態好、復溶快；復溶后溶液粒徑小、多分散系數小。在上述的辛伐他汀依折麥布復方納米凍干粉的制備方法中，作為優選，所述冷凍干燥過程具體為：取辛伐他汀依折麥布復方納米溶液，加入凍干保護劑，超聲混合均勻，經0.22um微孔濾膜過濾，濾液裝入凍干瓶，并置于冷凍干燥機中，控制其溫度低于-35℃進行預冷凍，時間維持6小時以上。預冷凍完成后，控制其真空度在20Pa以下，再進行升溫干燥，設定溫度在-25℃時維持3小時，設定溫度在-15℃時維持5小時，設定溫度在0℃時維持2小時，設定溫度在10℃時維持4小時，設定溫度在30℃時維持8小時，完成冷凍干燥后得到辛伐他汀依折麥布復方納米凍干粉。本專利技術所選用的載體材料、表面活性劑與凍干保護劑生物相容性好，毒性小，是較理想的輔料。所選用的有機溶劑能較好的揮發除去，且毒性小。所選用的凍干保護劑水溶性好，所制備凍干粉形態好，復溶快。本專利技術通過將辛伐他汀依折麥布制成復方納米溶液，并制成凍干粉，使其穩定性和水溶性增加，利于機體吸收，提高了生物利用度。本專利技術在制備過程中用加熱揮發法有效的去除了有機溶劑，避免了有機溶劑的殘留，同時使體系更加穩定。綜上所述，本專利技術與現有技術相比，具有以下優點：1.本專利技術的辛伐他汀依折麥布復方納米溶液體系較為穩定且分散度大，在冷凍干燥前不會析出沉淀；所用的方法能夠有效的除去體系中的有機溶劑，得到的辛伐他汀依折麥布復方納米溶液澄清透明，平均粒徑在126nm以下，多分散系數在0.4以下。2.本專利技術的辛伐他汀依折麥布復方納米凍干粉，復溶后溶液仍能夠保持藥物顆粒粒徑實現納米級，從而仍能夠使藥物通過納米系統給藥，增加了藥物水溶性，保證藥物的生物利用度，復溶后溶液中藥物納米粒的粒徑在650nm以下，多分散系數在0.7以下，藥物包封率達到80%以上。3.本專利技術的辛伐他汀依折麥布復方納米溶液和凍干粉的制備方法，工藝過程簡單，采用常規的設備即可實現，有利于工業化生產。本專利技術的納米溶液制備方法和冷凍干燥方法配合選用的原輔料，能夠有效的保證藥物的性能，進一步保證得到的凍干粉性質穩定，利于保存和使用。4.本專利技術的辛伐他汀依折麥布復方納米溶液和凍干粉，首先將藥物制備成納米級膠體水溶液，然后進一步制備成凍干粉，使用時將凍干粉復溶為水溶液再使用。與現有的制劑相比，解決了藥物水溶性差，生物利用度低的缺陷；所制備產品為復方制劑，較好的發揮了協同作用；同時凍干粉為固體形態，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種辛伐他汀依折麥布復方納米溶液和凍干粉，其特征在于制備納米制劑的原輔料包括：辛伐他汀：5～20份；依折麥布：5～15份；載體材料：80～240份；表面活性劑：150～750份；有機溶劑：15～35份；凍干保護劑：2800～4800份。

【技術特征摘要】
1.一種辛伐他汀依折麥布復方納米溶液和凍干粉，其特征在于制備納米制劑的原輔料包括：
辛伐他汀：5～20份；依折麥布：5～15份；載體材料：80～240份；表面活性劑：150～750份；有機溶劑：15～35份；凍干保護劑：2800～4800份。
2.根據權利要求1所述的納米溶液，所述的載體材料選自單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、硬脂酸、軟脂酸和殼聚糖中的一種或者多種的組合；作為優選，所選用載體材料為卵磷脂。
3.根據權利要求1所述的納米溶液，所述的有機溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、乙醇；作為優選，所選用有機溶劑為乙醇。
4.根據權利要求1所述的納米溶液，所述的表面活性劑選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、氫化蓖麻油、泊洛沙姆P188中的一種或者多種的組合，作為優選，所選用表面活性劑為泊洛沙姆P188。
5.根據權利要求1～4任意一項所述的納米溶液，所述的納米溶液通過如下方法制備得到：
（1）將辛伐他汀、依折麥布及載體材料溶于有機溶劑中，攪拌或超聲溶解，得到澄清溶液A；
（2）將表面活性劑溶于純化水中，攪拌或超聲溶解，得到澄清溶液B；
（3）在攪拌的條件下，將溶液A...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳高城，石雷，吳翰桂，方思豪，陳燕，陳春宵，丘永秀，金琳琳，
申請(專利權)人：石雷，
類型：發明
國別省市：浙江;33