一種苯丙氨酸類化合物的鹽及其無定形體制造技術

本發明專利技術公開了通式(I)的苯丙氨酸類化合物的鹽及其無定形形式，其中，M的定義同說明書。本發明專利技術還公開了所述鹽的制備方法與應用。所述鹽可以用于治療與代謝綜合征相關的疾病。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于化學制藥領域，具體涉及一種苯丙氨酸類化合物的鹽，更具體涉及所述鹽的無定形體形式；本專利技術還涉及所述鹽及其無定形體形式的制備方法及其在制備用于預防或治療與代謝綜合征相關的疾病的藥物中的用途。
技術介紹
2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸是一種對于代謝性疾病和病癥有治療和預防活性的苯丙氨酸類化合物，其化學結構式如下：在中國專利申請CN03126974.5和美國專利申請US7,268,157中均記載了該化合物的藥理活性。2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸具有選擇性激活PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的能力，可以用于治療與代謝綜合癥相關的疾病，如糖尿病。本領域中已知，PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ作為核受體超家族的成員。近年來，核受體家族在代謝性疾病領域受到廣泛的關注，已有研究證明，它們與糖尿病、脂肪肝等疾病的發生發展密切相關，也被稱為代謝性核受體。已有報道表明，PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的激動劑在預防和治療人和動物的代謝綜合征方面有很好的效果(WO00//08002、WO01/57001A1、US6054453、EP088317B1、WO97/25042、WO02/26729A2和US6353018B1)。因此，開發新的具有PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ激動劑性能的化合物對于代謝異常疾病的治療具有非常重要的意義。這些代謝異常疾病包括例如糖尿病、高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、高血糖、高膽固醇、動脈粥樣硬化、冠心病其它心血管病等代謝綜合征。然而，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的穩定性較差，其在高溫(60℃)、高濕(90％)和強光照射(4500Lx)下放置10天，含量明顯降低，有關物質明顯增加，這表明2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸在藥物制造、貯存和運輸過程中易分解，影響該藥物的安全性和有效性，限制了其在制備用于治療與代謝綜合征相關的藥物中的應用。此外，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸在水中的溶解度極小，幾乎不溶解，生物利用度較低。這極大地影響了其治療效果。因此，改善其穩定性和生物利用度具有極其重要的意義。
技術實現思路
本專利技術的目的在于克服現有技術的缺點，改善2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的穩定性和生物利用度。本專利技術人經過試驗，發現所述化合物的鈉鹽和鉀鹽出乎意料地穩定并具有顯著提高的生物利用度。特別地，所述鈉鹽和鉀鹽的無定形形式具有顯著提高的穩定性和生物利用度。本專利技術所述的鈉鹽和鉀鹽，其化學結構如通式(I)所示：其中，M為Na或K。本專利技術所述的鈉鹽和鉀鹽可通過以下的示例性制備方法制得：其中，M為Na或K。在示例性的實施方案中，將2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸溶于四氫呋喃，加入溶有氫氧化鈉或氫氧化鉀的甲醇溶液，室溫攪拌反應10～30min；真空濃縮，除去四氫呋喃和甲醇，得濃縮物；將濃縮物溶于二氯甲烷，在室溫和攪拌下滴加到異丙醚或無水乙醚中，離心分離，收集固體，于60～105℃真空干燥3～20h，即得2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的鈉鹽或鉀鹽。其中，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸與四氫呋喃的重量比為1∶25～1∶30，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸與氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比為1∶0.95～1∶1.05，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸與二氯甲烷的重量比為1∶2.50～1∶2.80，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸與異丙醚的重量比為1∶20～1∶30；氫氧化鈉或氫氧化鉀與甲醇的重量比為1∶15～1∶25。本專利技術所述的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的鈉鹽優選為無定形形式。在本專利技術的一個方面，所述鈉鹽無定形形式的X-射線粉末衍射圖為彌散型饅頭峰(見圖1)；在本專利技術的另一個方面，所述鈉鹽無定形形式在其紅外光譜中在約2867、1618、1509、1242、1154、851和750cm-1處有特征吸收峰；在一個優選的方面，所述鈉鹽無定形形式還在約3364、3050、2929、1598、1556、1485、1459和1326cm-1處有特征吸收峰(見圖2)；在本發明的又一個方面，所述鈉鹽無定形形式的差示掃描量熱曲線在約117.3℃處有吸熱峰(見圖3)。本專利技術所述的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的鉀鹽優選為無定形形式。在本專利技術的一個方面，所述鉀鹽無定形形式的X-射線粉末衍射圖為彌散型饅頭峰(見圖4)；在本專利技術的另一個方面，所述鉀鹽無定形形式在其紅外光譜中在約2870、1617、1509、1299、1177、852和786cm-1處有特征吸收峰；在一個優選的方面，所述鉀鹽無定形形式還在約3373、3051、2931、1598、1555、1485、1459和1326cm-1處有特征吸收峰(見圖5)；在本發明的又一個方面，所述鉀鹽無定形形式的差示掃描量熱曲線在約118.5℃處有吸熱峰(見圖6)。本專利技術人出乎意料地發現，本專利技術的鈉鹽無定形體和鉀鹽無定形體相當穩定，其在高溫(60℃)、高濕(90％)和強光照射(4500Lx)下放置10天，均未發生無定形體常見的轉晶現象，而是仍保持其原有狀態，其含量和有關物質也未發生明顯改變，這表明本專利技術的鈉鹽無定形體和鉀鹽無定形體特別適合藥劑制造和長期儲存。本專利技術所述的鈉鹽無定形體和鉀鹽無定形體具有顯著提高的生物利用度。用SD大鼠灌胃給藥(20mg/kg)表明，本專利技術所述的鈉鹽的生物利用度是未成鹽的游離酸的6.0倍，本專利技術所述的鉀鹽的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式(I)所示的化合物：其中，M為Na或K。

【技術特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物：
其中，M為Na或K。
2.如權利要求1所述的通式(I)化合物，其中M為Na。
3.如權利要求1所述的通式(I)化合物，其中M為K。
4.權利要求2所述的通式(I)化合物，其為無定形形式，其具有如圖1所
示的X-射線粉末衍射圖。
5.權利要求4所述的通式(I)化合物，其紅外光譜在約2867、1618、1509、
1242、1154、851和750cm-1處有特征吸收峰。
6.權利要求5中的通式(I)化合物，其紅外光譜還在約3364、3050、2929、
1598、1556、1485、1459和1326cm-1處有特征吸收峰。
7.權利要求2、4、5或6中任一項所述的通式(I)化合物，其差示掃描量
熱曲線在約117.3℃處有吸熱峰。
8.權利要求3所述的通式(I)化合物，其為無定形形式，其具有如圖4所
示的X-射線粉末衍射圖。
9.權利要求8所述的通式(I)化合物，其紅外光譜在約2870、1617、1509...

【專利技術屬性】
技術研發人員：魯先平，李志斌，寧志強，
申請(專利權)人：深圳微芯生物科技有限責任公司，
類型：發明
國別省市：廣東;44