NGF羥丙基-β-環糊精包合物眼用凝膠及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種NGF羥丙基?β?環糊精包合物眼用凝膠及其制備方法，其包括NGF、羥丙基?β?環糊精和眼用凝膠基質；其中NGF含量為30μg/ml～400μg/ml，羥丙基?β?環糊精含量為10g/100ml～80g/100ml,其余為眼用凝膠基質。將NGF、羥丙基?β?環糊精和眼用凝膠基質與水混合，攪拌，形成凝膠；調pH值至6.5～8.5，加水至足量，將NGF濃度調至30μg/ml～400μg/ml，攪拌均勻，即得NGF羥丙基?β?環糊精眼用凝膠。該眼用凝膠具有生物相容性好、藥物穩定性好、刺激性小、藥物前房滲透性高等優點。

NGF hydroxypropyl beta cyclodextrin inclusion compound eye gel and preparation method thereof

The invention discloses a NGF hydroxypropyl beta cyclodextrin preparation method using eye gel and its preparation, including NGF, hydroxypropyl beta cyclodextrin and ophthalmic gel matrix; the content of NGF is 30 g/ml ~ 400 g/ml, the content of hydroxypropyl beta cyclodextrin 10g/100ml 80g/ ~ 100ml, the eye gel matrix. NGF, hydroxypropyl beta cyclodextrin and ophthalmic gel matrix mixed with water, stirring to form gel; pH value is adjusted to 6.5 to 8.5, add water to the enough concentration of NGF to 30 g/ml ~ 400 g/ml, stirring evenly, namely NGF hydroxypropyl beta cyclodextrin eye gel. The ophthalmic gel has the advantages of good biocompatibility, good stability, small irritation and high permeability of the anterior chamber.

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種眼用藥物，特別是指一種NGF羥丙基-β-環糊精包合物眼用凝膠及其制備方法。
技術介紹
NGF(NerveGrowthFactor,NGF)是神經營養因子中最早被發現，目前研究最為透徹的，具有神經元營養和促突起生長雙重生物學功能的一種神經細胞生長調節因子，它對中樞及周圍神經元的發育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用。目前，NGF可以從雄性小鼠、人胎盤腦髓、人胎盤及蛇毒等組織中提取，也可以通過基因工程的方法制備。在現有的技術中，NGF是迄今為止發現的唯一不僅對中樞及外周神經的正常神經細胞有營養因子作用，而且具有調節損傷神經修復機能的生物活性分子。它能促進中樞及外周神經系統的發育和分化，維持神經系統的正常功能，加快神經系統損傷后的修復。目前研究表明中樞膽堿能神經元和某些運動神經元在損傷(缺氧、神經毒、病毒感染、機械損傷)時，NGF可以保護、減輕傷害的程度，并且促進相應神經纖維的再生和功能的恢復。其作用的機理主要是NGF進入機體后，與末梢上相應NGF受體結合后進入軸突，再逆轉行軸漿轉運至胞體，在某些過程中引起的一系列的生物效應，如誘導突起生長、損傷神經的修復、促進某些蛋白和酶的合成。NGF是具有促進神經元存活、分化以及受損神經再生修復作用的生物活性蛋白，是人體內重要的生物活性物質之一，其對促進和維持人體生命功能起重要作用。它是目前治療神經損傷理想的有效藥物，其作用主要在于提高受損神經細胞r>的存活率，促進受損神經纖維沿正確的方向生長，趨使生長的神經纖維定位于靶細胞，形成功能性連接。國內外在臨床上越來越廣泛地應用NGF作為各種神經損傷修復，包括外傷性、生理性(老年)神經損傷修復的手段，而且是目前國內外用于神經損傷治療的唯一有效生物制劑。目前，臨床使用的NGF為注射劑，使用不便，需經訓練的專業人士參與，極大地限制了其在臨床上的應用，且大部分生物活性在傳導過程中降解失活而不能使NGF達到應有的最佳治療效果。臨床上使用的眼用局部給藥劑型：滴眼液，占眼用制劑60％以上，使用方便、價格低廉。但滯留時間短、生物利用度低。人眼結膜囊的容積為30μl左右。一般的滴眼液，估計約有70％的藥液從眼溢出而造成損失，若眨眼將有90％的藥液損失。溢出的藥液大部分沿面頰流下，或經鼻淚管進入鼻腔或消化道最終被全身吸收。眼膏，較長的藥物滯留時間，但因其劑量不準確、易引起糊視和眼瞼起殼導致患者順應性差，而且通常只能睡前使用。β-環糊精是由7個葡萄糖分子構成的環狀寡聚糖，羥丙基-β-環糊精是其化學修飾產物，在醫藥領域的應用被廣泛應用于藥物的載體。羥丙基-β-環糊精藥物包合物具有的優勢包括：(1)增加難溶性藥物的水溶性：HP-β-CD在水中易溶，室溫下溶解度一般大于50g/100mL，甚至可達到80g/100mL以上。當濃度小于40％時，流動性好，黏度不大。用于制藥工業可提高藥物的溶解度，無須使用有機溶劑、表面活性劑和脂類。難溶性藥物用它包絡后能顯著增加水溶性。藥物與HP-β-CD形成復合物后，其濃度的增加與HP-β-CD濃度增加呈線性關系。(2)增加藥物穩定性、提高藥物生物利用度：藥物在貯存過程中，會受到光、熱、濕度等諸多因素的影響，直接影響藥品質量，因此穩定性是一項重要的考察指標。NGF屬生物制劑，其生物活性受到光、溫度等理化因素的影響，不耐高溫，需避光保存。HP-β-CD對藥物包合后，藥物進入空穴中，可起到防止藥物揮發、升華、氧化和見光分解的作用。另外，經HP-β-CD包合的藥物溶解速度快、釋放快，且能增加生物體對藥物的吸收，有利于提高藥物的生物利用度。(3)降低藥物的毒副作用：對難溶性藥物進行絡合并轉換給藥途徑，可顯著地降低藥物對人體的毒性和刺激性。羥丙基-β-環糊精可用于口服藥物、注射劑、粘膜給藥系統(包括鼻粘膜、直腸、角膜等)、透皮吸收給藥系統、親脂性靶向藥物的載體，還可用做蛋白質的保護劑和穩定劑。
技術實現思路
本專利技術的目的是為臨床提供一種不僅生物相容性較好、藥物與患處接觸時間與藥物的作用時限較長、用藥次數較少，而且眼部滲透性好、活性穩定的NGF羥丙基-β-環糊精包合物眼用凝膠及其制備方法。為實現上述目的，本專利技術的解決方案是：一種NGF羥丙基-β-環糊精包合物眼用凝膠，其包括NGF、羥丙基-β-環糊精和眼用凝膠基質；其中NGF含量為30μg/ml～400μg/ml，羥丙基-β-環糊精含量為10g/100ml～80g/100ml,其余為眼用凝膠基質。所述眼用凝膠基質包含滲透壓調節劑，其選自枸櫞酸鈉、丙二醇、氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂、山梨醇、甘油、PEG其中的一種。所述眼用凝膠基質包含pH值緩沖劑，為氫氧化鈉水溶液、磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及鹽、碳酸鹽其中的一種。所述眼用凝膠基質還包含防腐劑，選自苯甲醇、苯酚、間甲酚、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯銨、苯扎溴胺、洗必泰其中的一種。所述眼用凝膠基質包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、透明質酸鈉或殼聚糖的至少一種。所述滲透壓調節劑的含量按質量百分比為NGF眼用凝膠總質量的0.1％～10％；所述pH調節劑的含量按質量百分比為NGF眼用凝膠總質量的0.1％～10％；所述防腐劑的含量按質量百分比為NGF眼用凝膠總質量的0.001％～0.1％。所述眼用凝膠基質的質量百分濃度為0.1％～10％。一種NGF羥丙基-β-環糊精包合物眼用凝膠的制備方法，其具體步驟為：步驟1，將NGF、羥丙基-β-環糊精和眼用凝膠基質與水混合，攪拌，形成凝膠；步驟2，調pH值至6.5～8.5，加水至足量，將NGF濃度調至30μg/ml～400μg/ml，攪拌均勻，即得NGF羥丙基-β-環糊精眼用凝膠。一種NGF羥丙基-β-環糊精包合物眼用凝膠的制備方法，其具體步驟為：步驟1，將NGF、羥丙基-β-環糊精、滲透壓調節劑、pH調節劑、防腐劑與水混合，攪拌使其溶解；步驟2、經0.30μm微孔濾膜除菌過濾后，將濾液加到眼用凝膠基質中，攪拌，形成凝膠；步驟3，調pH值至7.0～8.5，加水直至使NGF濃度調至30μg/ml～400μg/ml,攪拌均勻，即得NGF眼用凝膠制劑。本專利技術的優點和積極效果：制得的NGF羥丙基-β-環糊精眼用凝膠外觀透明，眼部給藥具有優良的生物相容性，刺激性小，同時能長時間平穩地釋放藥物、增加藥物與患處的接觸時間，延長藥物的作用時限，避免藥物流失、提高生物利用度、減少本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種NGF羥丙基?β?環糊精包合物眼用凝膠，其特征在于：包括NGF、羥丙基?β?環糊精和眼用凝膠基質；其中NGF含量為30μg/ml～400μg/ml，羥丙基?β?環糊精含量為10g/100ml～80g/100ml,其余為眼用凝膠基質。

【技術特征摘要】
1.一種NGF羥丙基-β-環糊精包合物眼用凝膠，其特征在于：包括NGF、羥丙基-β-環糊精
和眼用凝膠基質；其中NGF含量為30μg/ml～400μg/ml，羥丙基-β-環糊精含量為10g/100ml
～80g/100ml,其余為眼用凝膠基質。
2.如權利要求1所述的NGF羥丙基-β-環糊精包合物眼用凝膠，其特征在于：所述眼用凝
膠基質包含滲透壓調節劑，其選自枸櫞酸鈉、丙二醇、氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂、山梨醇、
甘油、PEG其中的一種。
3.如權利要求1所述的NGF羥丙基-β-環糊精包合物眼用凝膠，其特征在于：所述眼用凝
膠基質包含pH值緩沖劑，為氫氧化鈉水溶液、磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及鹽、碳酸鹽其中的一
種。
4.如權利要求1所述的NGF羥丙基-β-環糊精包合物眼用凝膠，其特征在于：所述眼用凝
膠基質還包含防腐劑，選自苯甲醇、苯酚、間甲酚、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯、三氯叔丁
胺醇、苯扎氯銨、苯扎溴胺、洗必泰其中的一種。
5.如權利要求1所述的NGF羥丙基-β-環糊精包合物眼用凝膠，其特征在于：所述眼用凝
膠基質包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、透明質酸
鈉或殼聚糖的至少一種。
6.如權利要求2所述的NGF羥丙基-β-環糊精...

【專利技術屬性】
技術研發人員：吳仁毅，胡倩倩，黃昌泉，呂潔璇，汪耀，
申請(專利權)人：廈門大學附屬廈門眼科中心，
類型：發明
國別省市：福建;35