一種制備利馬前列腺素的關鍵中間體及其應用制造技術

本發明專利技術提供了合成利馬前列腺素的關鍵中間體式V所示化合物，式中，R2選自：C1–C8的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。本發明專利技術還提供了利用該化合物合成利馬前列腺素的路線。該路線具有合成步驟少、合成效率高、生產成本低等優點。

Key intermediate for preparing prostaglandin of Lima and its application

The present invention provides a compound of the key intermediate V for the synthesis of prostaglandins in Lima. In the formula, R2 is selected from the group consisting of C1 - C8 straight chain or branched alkyl group, three fluorine methyl group, three chloromethyl group, and allyl group. The invention also provides a method for synthesizing prostaglandin in Lima by using the compound. The route has the advantages of less synthesis steps, high synthesis efficiency, low production cost and so on.

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及化學合成領域。具體地說，本專利技術涉及一種制備利馬前列腺素的關鍵中間體，以及該中間體的制備方法和該中間體在制備利馬前列腺素中的應用。
技術介紹
利馬前列腺素(Limaprost)化學名稱為(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S,5S)-(E)-3-羥基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代環戊基]-2-庚酸。英文化學名稱：(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S,5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-1-noneyl]-5-oxocyclopentyl]-2-heptenoicacid,結構式如下所示：利馬前列腺素為前列腺素E1的衍生物，可增加環磷酸腺苷(cAMP)含量、抑制血栓素A2(TXA2)生成，具有血管擴張、增加血流和抑制血小板凝集與黏附的作用，動物實驗表明可增加神經血流量、改善神經機能。臨床上用于改善血栓閉塞性脈管炎引發的各類缺血性癥狀，如潰瘍，疼痛、冷感；以及改善后天性腰椎管狹窄癥的主觀癥狀(疼痛和麻木感)和行走能力。利馬前列腺素的合成以不同的手性起始原料開始，經不同路徑合成。例如US4294849；JP59128370；TetrahedronLetters(1993),34(40),6427-30；ChemistryLetters(1992),(10),2095-8等文獻均詳細地描述了各路線的制備方法。此外，CN102875586；WO2014/040457等專利文獻作出了部分改進，提高了收率。流程1此制備方法起始手性原料無商業化供應，路線采用三組分偶合方法，操作條件復雜，較難控制，且反應后的三組分對接產物，收率較低，雜質較多，純化復雜。且每部均需要柱層析分離純化。產業化較難實現。經濟性差。流程2此制備過程采用兩個金屬試劑偶聯的雙組分反應分別形成α和ω兩條側鏈，后續的步驟有所縮短，但起始物料的合成及側鏈的合成仍有大量的合成步驟，其中兩處偶聯增加的合成難度，對工藝控制和操作要求較高。工業生產放大困難。流程3:此路線為以Coreylactonediol(CAS:32233-40-2)為起始原料(有商業供應)，經過八步反應得到中間體A，再經過十步反應得到利馬前列腺素。此過程中得到四個非對映異構體組成的混合物，該混合物經過柱層析多次分離得到目標產物，合成效率極低且純化困難。過程要使用毒性較大的二苯二硒試劑，實驗操作及環保性較差。因此，本領域需要開發一種生產成本低，過程高效，操作方便，適合工業化生產的利馬前列腺素關鍵中間體化合物，以及相應的制備利馬前列腺素的合成工藝。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種全新的利馬前列腺素關鍵中間體。本專利技術的另一目的是提供利用本專利技術的中間體制備利馬前列腺素的方法。在第一方面，本專利技術提供式V所示化合物：式中，R2選自：C1–C8的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。在第二方面，本專利技術提供本專利技術第一方面所述化合物的制備方法，所述方法包括以下步驟：(1)將式III所示化合物與酯還原劑反應生成式IV所示化合物；(2)利用式IV化合物與WITTIG試劑反應制備式V化合物；R1選自：C1–C4的直鏈或支鏈烷基；優選甲基。在一優選例中，步驟(1)中所述的酯還原劑選自：二異丁基氫化鋁、或其他氫化鋁衍生化試劑的組合；優選二異丁基氫化鋁。在一優選例中，步驟(1)的反應中，反應溫度控制在-90℃～-70℃，二異丁基氫化鋁的用量摩爾比控制在2-4:1，優選3:1(二異丁基氫化鋁:式III所示化合物)。在具體的實施方式中，在步驟(2)中，所述WITTIG試劑選自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二異丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；優選：磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。在具體的實施方式中，所述WITTIG反應中堿與式IV所示化合物的用量摩爾比為1.3:1到2:1；堿的濃度為10-30％；反應溫度為-10℃到0℃。在具體的實施方式中，所述WITTIG反應中堿與式IV所示化合物的用量摩爾比為1.3:1；堿的濃度為30％；反應溫度為-5℃。在優選的實施方式中，所述堿是氫氧化鈉。在第三方面，本專利技術提供本專利技術第一方面所述化合物的用途，用于制備利馬前列腺素。在第四方面，本專利技術提供一種制備利馬前列腺素的方法，所述方法包括以下步驟：(1)將式III所示化合物與酯還原劑反應生成式IV所示化合物；(2)利用式IV化合物與WITTIG試劑反應制備式V化合物；(3)式V化合物經重排和異構化合成式VII所示化合物(4)利用式VII所示化合物最終制備得到利馬前列腺素；式中，R1選自：C1–C4的直鏈或支鏈烷基；優選甲基；R2如上文所限定。在優選的實施方式中，在步驟(1)中的酯還原劑選自：二異丁基氫化鋁、或其他氫化鋁衍生化試劑的組合；優選二異丁基氫化鋁。在優選的實施方式中，在步驟(1)的反應中，反應溫度控制在-90℃～-70℃，二異丁基氫化鋁的用量摩爾比控制在2-4:1，優選3:1(二異丁基氫化鋁:式III所示化合物)。在具體的實施方式中，在步驟(2)中，所述WITTIG試劑選自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二異丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；優選：磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。在具體的實施方式中，所述WITTIG反應中堿與式IV所示化合物的用量摩爾比為1.3:1到2:1；堿的濃度為10-30％；反應溫度為-10℃到0℃。在具體的實施方式中，所述WITTIG反應中堿與式IV所示化合物的用量摩爾比為1.3:1；堿的濃度為30％；反應溫度為-5℃。在優選的實施方式中，所述堿是氫氧化鈉。在優選的實施方式中，在步驟(3)中，所述的重排反應先在含100％水或與有機溶劑混合的水性介質中，反應的PH維持在2.5至6.5的范圍內，于60℃至200℃反應，再在水合氯醛和三乙胺的條件下反應。在優選的實施方式中，所述方法包括以下步驟：(1)將式III所示化合物與酯還原劑反應生成式IV所示化合物：(2)利用式IV所示化合物與WITTIG試劑反應合成式V所示化合物：(3)式V所示化合物經重排和異構化合成式VII所示化合物：(4)式VII所示化合物經酶拆分、水解形成式VIII所示化合物：(5)式VIII本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式V所示化合物：式中，R2選自：C1–C8的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。

【技術特征摘要】
1.式V所示化合物：
式中，
R2選自：C1–C8的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、三氯甲基、和烯丙基。
2.權利要求1所述化合物的制備方法，所述方法包括以下步驟：
(1)將式III所示化合物與酯還原劑反應生成式IV所示化合物；
(2)利用式IV化合物與WITTIG試劑反應制備式V化合物；
R1選自：C1–C4的直鏈或支鏈烷基；優選甲基。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述WITTIG試
劑選自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二異丙酯,
磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；優選：磷酰基乙酸甲酯二
乙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯。
4.如權利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反應中堿與式
IV所示化合物的用量摩爾比為1.3:1到2:1；堿的濃度為10-30％；反應溫度為-10
℃到0℃。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述WITTIG反應中堿與式IV
所示化合物的用量摩爾比為1.3:1；堿的濃度為30％；反應溫度為-5℃。
6.如權利要求1所述化合物的用途，用于制備利馬前列腺素。

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉向群，李強，陳宣福，
申請(專利權)人：常州博海威醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32