【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】本專利技術(shù)涉及一類稠合咪唑衍生物和它們在治療中的用途。更特別地，本專利技術(shù)涉及藥理學(xué)活性的取代的嘌呤衍生物。這些化合物是TNFα的信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)劑，因此作為藥用物質(zhì)是有益的，尤其是在不利的炎癥性障礙和自身免疫性障礙、神經(jīng)學(xué)障礙和神經(jīng)變性障礙、疼痛和傷害感受性障礙、心血管障礙、代謝障礙、眼障礙和腫瘤學(xué)障礙的治療中。TNFα是共有調(diào)節(jié)細胞存活和細胞死亡的主要功能的腫瘤壞死因子(TNF)超級家族的蛋白質(zhì)的原型成員。TNF超家族的所有已知成員共有的一個結(jié)構(gòu)特征是結(jié)合和激活特定TNF超家族受體的三聚體復(fù)合物的形成。作為實例，TNFα以可溶和跨膜形式存在，且通過被稱為TNFR1和TNFR2、帶有獨特功能端點的兩種受體發(fā)信號。多種能夠調(diào)節(jié)TNFα活性的產(chǎn)品已是商購可得的。上述全部都已被批準(zhǔn)用于治療炎癥性障礙和自身免疫性障礙比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩氏病。目前全部批準(zhǔn)的產(chǎn)品是大分子的，且通過抑制人TNFα與其受體的結(jié)合而起作用。典型的大分子TNFα抑制劑包括抗-TNFα抗體；和可溶性TNFα受體融合蛋白。商購可得的抗-TNFα抗體的實例包括全人抗體比如阿達木單抗和戈利木單抗嵌合抗體比如英夫利昔單抗和聚乙二醇化的Fab′片段比如培化舍珠單抗商購可得的可溶性TNFα受體融合蛋白的一個實例是依那西普TNF超家族成員(包括TNFα本身)涉入多種被認為在一些具有顯著醫(yī)學(xué)重要性的病癥中發(fā)揮作用的生理學(xué)和病理學(xué)功能(參見，例如，M.G.Tansey和D.E.Szymko...
【技術(shù)保護點】
式(I)化合物或其N?氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶：其中E代表共價鍵；或E代表?S(O)2?或?N(R3)?；或E代表任選經(jīng)取代的直鏈或支化的C1?4亞烷基鏈；Q代表共價鍵；或Q代表?O?，?S?，?S(O)?，?S(O)2?，?S(O)(NR4)?，?N(R4)?，?C(O)N(R4)?，?N(R4)C(O)?，?S(O)2N(R4)?或?N(R4)S(O)2?；或Q代表任選經(jīng)取代的直鏈或支化的C1?6亞烷基鏈，其任選地包含1、2或3個含雜原子的連接部分，所述連接部分獨立地選自?O?，?S?，?S(O)?，?S(O)2?，?S(O)(NR4)?，?N(R4)?，?C(O)N(R4)?，?N(R4)C(O)?，?S(O)2N(R4)?和?N(R4)S(O)2?；Y代表C3?7環(huán)烷基，芳基，C3?7雜環(huán)烷基或雜芳基，所述基團中任一個可以任選被一個或多個取代基取代；Z代表氫，鹵素或三氟甲基；或Z代表C1?6烷基，C3?7環(huán)烷基，芳基，C3?7雜環(huán)烷基，C3?7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團中任一個可以任選被一個或多個取代基取代；或Z代表?Z1?Z2或?Z...
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.12.09 GB 1321737.71.式(I)化合物或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、或其葡糖苷酸衍生
物、或其共晶：
其中
E代表共價鍵；或E代表-S(O)2-或-N(R3)-；或E代表任選經(jīng)取代的直鏈或支化的C1-4亞烷
基鏈；
Q代表共價鍵；或Q代表-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR4)-，-N(R4)-，-C(O)N(R4)-，-
N(R4)C(O)-，-S(O)2N(R4)-或-N(R4)S(O)2-；或Q代表任選經(jīng)取代的直鏈或支化的C1-6亞烷基
鏈，其任選地包含1、2或3個含雜原子的連接部分，所述連接部分獨立地選自-O-，-S-，-S
(O)-，-S(O)2-，-S(O)(NR4)-，-N(R4)-，-C(O)N(R4)-，-N(R4)C(O)-，-S(O)2N(R4)-和-N(R4)S
(O)2-；
Y代表C3-7環(huán)烷基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基或雜芳基，所述基團中任一個可以任選被一個或
多個取代基取代；
Z代表氫，鹵素或三氟甲基；或Z代表C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)
烯基或雜芳基，所述基團中任一個可以任選被一個或多個取代基取代；或Z代表-Z1-Z2或-
Z1-C(O)-Z2，所述部分中任一個可以任選被一個或多個取代基取代；
Z1代表衍生自芳基，C3-7雜環(huán)烷基或雜芳基的二價殘基；
Z2代表芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基；
R1和R2獨立地代表氫，鹵素，氰基，硝基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，-ORa，-SRa，-
SORa，-SO2Ra，-SF5，-NRbRc，-NRcCORd，-NRcCO2Rd，-NHCONRbRc，-NRcSO2Re，-N(SO2Re)2，-
NHSO2NRbRc，-CORd，-CO2Rd，-CONRbRc，-CON(ORa)Rb，-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或C1-6烷基，C2-6烯
基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C4-7環(huán)烯基，C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)-烷基，C3-7雜環(huán)
烷基，C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基，C3-7雜環(huán)烯基，C4-9雜二環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基(C1-6)烷基，
(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-，雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-，(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)環(huán)
烷基-(C1-6)烷基-雜芳基-，(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烷
基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)雜二環(huán)烷
基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團中任一個可以任選被一個或多個取代
基取代；
R3和R4獨立地代表氫或C1-6烷基；
Ra代表C1-6烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，所述基團中任一個
可以任選被一個或多個取代基取代；
Rb和Rc獨立地代表氫或三氟甲基；或C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基，芳基，
芳基(C1-6)烷基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基，雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，所述基
團中任一個可以任選被一個或多個取代基取代；或者
Rb和Rc，與它們均連接至的氮原子一起，代表氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-
3-基，異噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，異噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，嗎啉-4-基，硫嗎啉-4-基，
哌嗪-1-基，高哌啶-1-基，高嗎啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基團中任一個可以任選被一個
或多個取代基取代；
Rd代表氫；或C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基或雜芳基，所述基團中任一個可以
任選被一個或多個取代基取代；和
Re代表C1-6烷基，芳基或雜芳基，所述基團中任一個可以任選被一個或多個取代基取代。
2.權(quán)利要求1中所要求保護的化合物，其中Y代表苯基，該基團可以任選被一個或多個
取代基取代。
3.權(quán)利要求1中所要求保護的化合物、或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化
物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，所述化合物由式(IIA)代表：
其中
R11代表鹵素或氰基；或R11代表C1-6烷基，C2-6炔基，芳基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烯基，雜
芳基，(C3-7)雜環(huán)烷基-(C1-6)烷基-芳基-，雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-，(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-，
(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-，(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)
雜環(huán)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-，(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-，(C4-9)雜
二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團中任一個可以任選被一個或多
個取代基取代；
R15和R16獨立地代表氫，鹵素，氰基，硝基，C1-6烷基，三氟甲基，羥基，C1-6烷氧基，二氟甲
氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?，氨基，C1-6烷基氨基，二
(C1-6)烷基氨基，芳基氨基，C2-6烷基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，
C3-6環(huán)烷基羰基，C3-6雜環(huán)烷基羰基，羧基，C2-6烷氧羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二
(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺?；珻1-6烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基氨基磺?；?；和
E，Q和Z如權(quán)利要求1中所定義。
4.權(quán)利要求3中所要求保護的化合物，其中R11代表C3-7雜環(huán)烷基，該基團可以任選被一
個或多個取代基取代。
5.權(quán)利要求3中所要求保護的化合物或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化
物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，所述化合物由式(IIB)代表：
其中
V代表C-R22或N；
R21代表氫，鹵素，鹵代(C1-6)烷基，氰基，C1-6烷基，三氟-甲基，C2-6烯基，C2-6炔基，羥基，
羥基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧
基，羧基(C3-7)環(huán)烷基-氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺酰基，(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基，...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：V·E·杰克遜，B·克羅普里恩，M·A·羅威，J·R·波特，
申請(專利權(quán))人：UCB生物制藥私人有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：比利時;BE
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