本發明專利技術涉及具有κ活性的阿片拮抗劑，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用。本發明專利技術進一步涉及具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀的組合，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用。本發明專利技術還涉及包含具有κ活性的阿片拮抗劑、和沃替西汀的藥物組合物。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利摘要】本專利技術涉及具有κ活性的阿片拮抗劑，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用。本專利技術進一步涉及具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀的組合，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用。本專利技術還涉及包含具有κ活性的阿片拮抗劑、和沃替西汀的藥物組合物。【專利說明】具有K活性的阿片受體拮抗劑和沃替西訂用于治療具有憂郁 特征的抑郁障礙的用途 專利
本專利技術涉及具有κ活性的用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的阿片拮抗 劑。本專利技術進一步涉及用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ活性的阿片拮 抗劑和沃替西汀的組合。本專利技術還涉及包含具有κ活性的阿片拮抗劑、和沃替西汀的藥物組 合物。 專利技術背景 阿片拮抗劑是對阿片受體起作用的受體拮抗劑。納洛酮和納曲酮是常用的阿片拮 抗劑，它們是不會激活受體的競爭性拮抗劑。這有效阻斷了受體，從而防止身體對鴉片劑和 內啡肽做出響應。 -些阿片拮抗劑不是純拮抗劑，但是事實上的確產生一些弱阿片部分激動劑效 應，并且當以高劑量向阿片初試個體給予時，可以產生止痛作用。此類化合物的實例包括烯 丙嗎啡和左洛啡烷。 對于一些目的而言，弱的部分激動劑效應可以是有用的，并且先前已經用于以下 目的，如使用烯丙嗎啡對前阿片成癮者的長期維持;然而，它還可以具有以下缺點，如加重 已經服用過量非阿片鎮靜劑（如酒精或巴比妥酸鹽）的患者的呼吸抑制。另一方面，納洛酮 沒有部分激動劑效應，并且事實上是μ阿片受體的部分反向激動劑，并且因此是用于治療阿 片服藥過量的優選解毒藥。 納曲酮也是部分反向激動劑，并且在阿片成癮的治療中利用了這種特性，因為持 續療程的低劑量納曲酮可以逆轉改變的穩態，改變的穩態由阿片激動劑藥物的長期濫用造 成。 丁丙諾啡是既具有部分激動劑作用又具有拮抗劑作用的阿片。去甲-雙納托啡亞 胺(nor-binal torphimine)(去甲-ΒΝΙ)是選擇性κ-阿片受體詰抗劑。 作為阿片拮抗劑的實例的納美芬具有以下分子通式： 并且可以使用本領域中熟知的方法制備，例如通過從去甲羥基嗎啡酮生產納曲 酮，如在W0 2012/059103中所述的，并且隨后從納曲酮生產納美芬，例如通過維蒂希 (Wittig)反應，如在W0 2010/136039中所述的。鹽酸納美芬二水合物披露于W0 2010/ 136039 中。 納美芬是具有不同μ、δ和K受體譜的阿片系統調節劑。體外研究已經證明，納美芬 是對μ和δ受體具有拮抗劑活性并且對κ受體具有部分激動劑活性的選擇性阿片受體配體。納美芬的主要特征在于它在1.6nM的Ki/EC5Q下對K-阿片受體具有活性。對μ-阿片 受體和δ-阿片受體的活性分別為（1.8ηΜ的Ki/EC5Q)和(40ηΜ的Ki/EC5Q)。對κ阿片系統在介 導心境中的作用的理解在過去十年中大幅增長。κ-選擇性阿片激動劑（包括U-69593和U- 50488)在嚙齒動物模型（包括顱內自我刺激和強迫游泳測試）中產生興趣缺乏和促抑郁表 型。在人類中，κ激動劑給予(例如，MR2034或丹酚(salvinorin)A)產生穩健的解離效應和認 知分裂，它們和與經典血清素能致幻劑相關的癥狀部分地但不完全地重疊。此外，嚙齒動物 中的通過應激或κ受體激活產生的促抑郁表型通過κ拮抗劑或通過強啡肽或κ阿片受體的基 因缺失被阻斷。 已經在由靈北公司（Lundbeck)進行的三個III期研究(兩個確認性的6個月的療效 研究和一個 1 年的安全研究）（Mann(曼）等人.Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence:A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene(擴展 酒精依賴的治療方案：按需納美芬的隨機對照研究）.Biol.Psychiatry.(生物精神病學） (2013)73(8) :706_713;Gual(瓜爾）等人.A random ised，double-blind, placebo- controlled,efficacy study of nalmefene,as-needed use, in patients with alcohol dependence (納美芬的隨機、雙盲、安慰劑對照療效研究，在患有酒精依賴的患者中按需使 用）·Eur ·Neuropsychopharmacol ·(歐洲神經精神藥理學）（2013)11:1432-1442)以及由 Biotie公司進行的五個酒精使用障礙研究(Karhuvaara(卡爾胡瓦拉)等人.Alcohol .Clin Exp Res.(酒精中毒-臨床與實驗研究）（2007)31:1179-1187)中評估了納美芬在酒精依賴 的治療中的療效和耐受性。 在2013年2月在歐盟(EU)準予了用于減少患有酒精依賴的成年患者的酒精消耗的 口服納美芬（商品名Selincro?)的上市許可，這些患者具有高飲酒風險水平(DRL)而沒有軀 體戒斷癥狀并且不需要立即解毒。 沃替西汀-哌嗪]具有以下分子通式： 包括W0 03/029232和W0 2007/144005在內的國際專利申請披露了沃替西汀及其 藥學上可接受的鹽。沃替西汀從前在文獻中被稱為LU AA21004。 沃替西汀是5-HT3、5-HT7和5-HT1D受體的拮抗劑，是5-HTl^體的激動劑和5-肌授 體的部分激動劑并且是血清素轉運體抑制劑。另外，已經證明沃替西汀在腦的特定區域中 增強神經遞質血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿以及組胺的水平。所有這些活性被 認為是臨床相關的并且可能涉及該化合物的作用機制（J.Med. Chem.(藥物化學雜志） (2011)，54:3206-3221;Eur .Neuropshycopharmacol ·(歐洲神經精神藥理學）（2008)，18(增 刊4) :S321;歐洲神經精神藥理學（2011)，21(增刊4) :S407-408;Int.J.Psychiatry Clin Pract.(精神病學與臨床實踐國際雜志）（2012)，5:47)。在臨床試驗中已經顯示沃替西汀是一種用于抑郁的安全且有效的治療。由阿爾瓦 雷其iKAlvares)等人（A double-blind, randomized , placebo-control led, active reference study of Lu AA21004in patients with major depressive disorder(在患 有重性抑郁障礙的患者中進行的L u A A 210 0 4的雙盲、隨機、安慰劑對照活性參考研究） .Int · J.Neuropsychopharmacol ·(國際神經精神藥理學雜志）（2012); 15(5): 589-600)描述 了來自一項概念驗證研究的結果，該研究在患有重性抑郁障礙(MDD)的患者中評估該化合 物的療效和耐受性。來自這一在每組中具有大約100位患者的為時六周、隨機的、以安慰劑 為對照的研究的結果顯示，沃替西汀與安慰劑在治療患有MDD的患者的抑郁和焦慮癥狀中 區別顯著。還報道了，在臨床實驗室結果、生命體征、體重或ECG參數中未見到臨本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種具有κ活性的阿片拮抗劑，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：C·S·莫里洛，G·N·斯梅金，
申請(專利權)人：H隆德貝克有限公司，
類型：發明
國別省市：丹麥;DK
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