含非索羅定的藥用組合物及其制備方法技術

本發明專利技術提出了一種含非索羅定的藥用組合物及其制備方法，所述藥用組合物還包括穩定劑，所述穩定劑為糊精、麥芽糊精、甘露醇、丙二醇和/或蔗糖。所述藥用組合物的制備方法包括過篩、混合、潤濕、制粒、干燥、壓片以及包衣步驟。該藥用組合物不僅解決了非索羅定在高溫和高濕條件下易分解的問題，還解決了現有非索羅定的藥用組合物中藥用賦形劑對腸胃副作用的問題。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種非索羅定或其藥學上可接受鹽的藥物組合物及其制備方法。
技術介紹
富馬酸非索羅定，其在化學上面可被稱為2-[(R)-3-(二異丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯富馬酸氫鹽，其結構式如下：富馬酸非索羅定用于治療膀胱過度活動癥(OAB)，輝瑞公司研制的緩釋片于2008年FDA批準上市，本品治療膀胱過度活動癥，一日1次，可顯著減少尿急失禁發病和24小時排尿的次數。富馬酸非索羅定系蕈毒堿受體競爭性阻斷劑，口服后被非特異性酯酶快速廣泛水解成活性代謝物5-羥甲基托特羅定，發揮非索羅定的抗蕈毒堿活性。蕈毒堿受體的作用是收縮泌尿系統膀胱平滑肌和刺激唾液分泌，非索羅定通過抑制這些膀胱受體的機制發揮作用。富馬酸非索羅定為白色粉末，在水中任意溶解，穩定性差，在高溫和高濕條件下，易發生大量降解，主要為水解、與富馬酸酯化反應和氧化作用。因此，開發富馬酸非索羅定藥物組合物，首先必須解決其穩定性問題。專利CN101466371A公開了一種富馬酸非索羅定藥用組合物，選擇特定的藥用賦形劑與主藥混合采用濕法制粒，再與其他組分進行混合后，壓片，包衣制備成緩釋片劑，特定藥用賦形劑的加入減緩了非索羅定的降解，達到了較好的效果，但所選用的穩定劑木糖醇，不易被胃酶分解而直接進入腸道，過量后，對胃腸有一定刺激，可能引起腹部不適、脹氣、腸鳴。而且由于木糖醇在腸道內吸收率不到20％，容易在腸壁積累，易造成滲透性腹瀉。另外，在制備過程中，大部分輔料未參與制粒而是直接混入壓片，因此對骨架材料羥丙甲纖維素，稀釋劑乳糖和微晶纖維素的粒徑和流動性要求較高。
技術實現思路
為解決上述現有技術存在的問題，本專利技術提出一種含非索羅定的藥用組合物及其制備方法，該藥用組合物不僅解決了非索羅定在在高溫和高濕條件下易分解的問題，還解決了現有非索羅定的藥用組合物對腸胃副作用的問題。本專利技術的技術方案是這樣實現的：一種含非索羅定的藥用組合物，所述藥用組合物還包括穩定劑，所述穩定劑為糊精、麥芽糊精、甘露醇、丙二醇和/或蔗糖。進一步，所述穩定劑為糊精、麥芽糊精、甘露醇或丙二醇。進一步，所述穩定劑為糊精或麥芽糊精。進一步，所述穩定劑與非索羅定的重量比為0.10～50：1。進一步，還包括藥用可接受的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和/或胃溶型薄膜包衣材料。進一步，所述非索羅定包含其藥學上可接受的鹽，所述鹽為二或三羧酸鹽，或部分地被氫化的二或三羧酸的鹽。進一步，所述非索羅定的藥學上可接受的鹽為富馬酸非索羅定。進一步，所述穩定劑與所述富馬酸非索羅定的重量比為5～30：1。進一步，所述富馬酸非索羅定、穩定劑、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、山崳酸甘油酯的重量比為4～8∶20～200∶20～250∶10～100∶50～200：2～20，優選為4∶100∶65∶25∶100：9。進一步，本專利技術的藥用組合物可以制成片劑、膠囊劑或顆粒劑；優選地，所述藥用組合物的服用方式為吞服；優選地，所述藥用組合物中富馬酸非索羅定與制劑的總重量的重量比為1∶50～100。一種含非索羅定的藥用組合物的制備方法，包括以下步驟：1)將非索羅定與權利要求1中的穩定劑過40～120目篩混合均勻，再與填充劑、粘合劑以及崩解劑過40～120目篩混合均勻；2)用乙醇的水溶液作潤濕劑，將上述混合物料進行制軟材，過18～30目篩制濕顆粒，濕顆粒經40℃至60℃干燥得干顆粒；3)取步驟2)干顆粒過14～20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，然后壓片；4)用胃溶型薄膜包衣材料進行包衣，即得藥用組合物。進一步，步驟2)所述潤濕劑為體積濃度為80～100％的乙醇溶液，步驟3)所述潤滑劑選自山崳酸甘油酯、滑石粉和/或硬脂酸鎂。所述藥用組合物的具體制備方法為：1.取富馬酸非索羅定和一定量的穩定劑(選自糊精、麥芽糊精、甘露醇、丙二醇、蔗糖一種或多種)，過40～100目篩混合均勻；再取一定量的其它固體制劑成型輔料，如羥丙甲纖維素、乳糖、微晶纖維素等，加入其中，并過40目至100目篩混合均勻。2.用乙醇的水溶液為潤濕劑，將上述混和物料進行制軟材，過18～30目篩制濕顆粒，濕顆粒經40℃～50℃干燥至水分小于4.0％，得干顆粒，干顆粒水分含量在0.5％～4％；其中乙醇體積濃度在75％～100％，優選為95％乙醇。3.干顆粒移至整粒機內進行整粒，整粒目數為18～30目，將干顆粒置混合器中，加入潤滑劑，混勻，按照臨床用藥需求壓制成含主藥富馬酸非索羅定4mg或8mg的片劑；其中潤滑劑優選為山崳酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或多種，用量為全部物料重量的0.5％至5.0％。4.包衣4.1制備包衣液將水置攪拌器下勻速攪拌至出現漩渦狀，沿漩渦外緣緩慢加入包衣材料，攪拌使分散均勻，維持攪拌1小時后使用，使用前經80目篩網濾過。4.2包衣片芯預熱：將片芯置包衣鍋內，調節適宜轉速，鼓熱風(控制約60℃左右)，使片芯溫度控制35～45℃；調節適宜的壓力、進風溫度、包衣液流速及鍋體轉速，片芯溫度控制35～45℃；根據預包衣狀況，維持一定的包衣參數進行包衣，包衣過程中隨時觀察包衣狀況(片芯溫度、防止粘片、花片)并作相應的參數調整，至包衣結束，最終控制包衣增重2％～4％。本專利技術的有益效果：1)本專利技術人進行了大量實驗研究以提高富馬酸非索羅定的穩定性，結果發現：除專利CN101466371A所列的賦形劑外，尚有一些含多羥基結構藥用賦形劑與主藥富馬酸非索羅定按一定比例混和后，再與其它固體制劑成型賦形劑，如骨架材料羥丙甲纖維素、稀釋劑等混合，采用不同于上述專利的濕法制粒，所制得的富馬酸非索羅定緩釋片具有良好的穩定性，能夠解決主藥富馬酸非索羅定易降解的技術問題，還解決了現有非索羅定的藥用組合物中的藥用賦形劑對腸胃副作用。所選藥用賦形劑較常用，均收載于中國藥典，價格低廉，市場供應充足，所采用的制備方法，簡單易行，工藝技術成熟，對生產設備無特殊要求。優選的藥用賦形劑：2)糊精：在輔料應用的劑量下，無毒、無刺激性。雖然，非常大量攝入可能有害，但較大劑量用于營養補充未見不良反應，LD50(小鼠，IV)：0.35g/kg；已收入GRAS，收載于FDA《非活性組分指南》。麥芽糊精：麥芽糖糊精與人可直接食用的食品成分(符合現行GMP規范)的安全性相當，無毒、無刺激性。甘露醇：甘露醇基本不被胃腸道吸收，但大劑量時可引起滲透性腹瀉。已列入GR本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種含非索羅定的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物還包括穩定劑，所述穩定劑為糊精、麥芽糊精、甘露醇、丙二醇和/或蔗糖。

【技術特征摘要】
1.一種含非索羅定的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物還包括穩
定劑，所述穩定劑為糊精、麥芽糊精、甘露醇、丙二醇和/或蔗糖。
2.根據權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述穩定劑為糊精、
麥芽糊精、甘露醇或丙二醇。
3.根據權利要求2所述的藥用組合物，其特征在于，所述穩定劑為糊精或
麥芽糊精。
4.根據權利要求1至3任意一項所述的藥用組合物，其特征在于，所述穩
定劑與非索羅定的重量比為0.10～50：1。
5.根據權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，還包括藥用可接受的
填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和/或胃溶型薄膜包衣材料。
6.根據權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述非索羅定包含其
藥學上可接受的鹽，所述鹽為二或三羧酸鹽，或部分地被氫化的二或三羧酸的
鹽。
7.根據權利要求6所述的藥用組合物，其特征在于，所述非索羅定的藥學
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：高嵩，崔云龍，宗國軍，章曉玲，査大俊，
申請(專利權)人：合肥信風科技開發有限公司，
類型：發明
國別省市：安徽;34