制藥方法和中間體技術

本公開提供了大規模制備式(I)的化合物或其水合物的方法和中間體。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利摘要】本公開提供了大規模制備式(I)的化合物或其水合物的方法和中間體?！緦＠f明】制藥方法和中間體
本專利技術涉及藥物化合物的大規模制造，特別是2,4_嘧啶二胺以及其中使用的中間 體的大規模制造。 專利技術背景國際專利申請W0 2005/016893公開了2,4-嘧啶二胺化合物，以及其可藥用鹽和其 制造方法，其可用于治療和預防各種疾病。國際專利申請W0 2006/078846公開了2,4_嘧啶二胺化合物的前藥和其制造方法。 國際專利申請W0 2011/002999公開了制備式（I)的2，4-嘧啶二胺化合物的方法： 式(I)的化合物被開發為一種活性藥物化合物。 專利技術概述 用于成本有效、高效和環境敏感的制造式（I)的化合物的適當方法是合意的。同樣 合意的是利用降低產物降解和改善反應選擇性的制造條件。本專利技術提供了大規模制造式 (I)的化合物以及其水合物(如六水合物)的方法。 在本專利技術的第一方面，提供了用于制備式（I)的化合物或其水合物的方法，其包 括： (a)使式(II)的化合物的酰胺溶劑合物與胺在適于形成式(II)的化合物的胺鹽的 條件下接觸； 和 (b)使所述胺鹽與包含鈉離子的試劑在適于形成式（I)的化合物或其水合物的條 件下接觸。 在本專利技術的一個實施方案中，通過該方法制得的式(I)的化合物是水合物。在一個 特定實施方案中，通過該方法制得的式(I)的化合物是六水合物。在一些實施方案中，式（II)的化合物的酰胺溶劑合物的酰胺組分是R3()CON(R 2)2， 其中各R2獨立地為-HSCh烷基，或兩個R2基團與它們所連接的氮一起構成4至6元雜環環， 并且R 3()是-HSCh烷基;或R3()和R2基團中的一個與它們所連接的氮一起分別結合以形成4至 6元雜環環，而另一個R 2基團獨立地為-HSCh烷基。 在一些實施方案中，該酰胺組分選自N，N-二-(&-4烷基)_甲酰胺、N，N-二-(Q-4烷 基)-乙酰胺、N-&-6烷基-吡咯烷酮或N-&-6烷基-哌啶酮。在再進一步的實施方案中，該酰胺組分是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。在特定實施方案中，該酰胺溶劑合物具有式(III): 在仍進一步的實施方案中，式（II)的化合物的胺鹽的胺組分是N(R4())3,其中各R 4() 獨立地為-H或Ch2烷基，或兩個R4()基團與它們所連接的氮一起構成4至6元雜環環，剩余的 R 4°基團是-H或12烷基。 在又進一步的實施方案中，式（II)的化合物的胺鹽的胺組分是N(R4())3,其中各R 4() 獨立地為Ch2烷基，或兩個R4()基團與它們所連接的氮一起構成4至6元雜環環，剩余的R 4()基 團是12烷基。 在進一步的實施方案中，該胺組分選自N(&-6烷基)3、N-甲基嗎啉或N-甲基哌啶。 在仍進一步的實施方案中，該胺組分是WCk烷基)3,如三甲胺、二甲基乙胺、三乙 胺、三丙胺、三丁胺或二異丙基乙胺。在進一步的實施方案中，該胺組分是三乙胺。在進一步的實施方案中，式（II)的化合物的胺鹽是三乙基銨鹽。在仍進一步的實 施方案中，三乙胺與式（II)的化合物的化學計量比為0.5:1至2.5:1，例如1.5:1至2.5:1，如 大約2:1。在又進一步的實施方案中，該胺鹽是式（II)的化合物的雙(三乙基銨)鹽(式（IV) 的化合物）： 在進一步的實施方案中，適于形成式（II)的化合物的胺鹽的條件包括將所述胺在 極性溶劑和水中的溶液與式(II)的化合物的酰胺溶劑合物混合。 在進一步的實施方案中，適于形成式(II)的化合物的胺鹽的條件包括： (a)將所述胺在極性溶劑和水中的溶液與式（II)的化合物的酰胺溶劑合物混合； 和 (b)過濾該反應混合物。在仍進一步的實施方案中，該極性溶劑選自醇、丙酮、乙腈和二甲亞砜。在再進一 步的實施方案中，該極性溶劑是醇，如異丙醇。在進一步的實施方案中，所述胺鹽的形成在不超過70°C，例如大約0°C至不超過60 °C、50°C、40 °C、30 °C、20°C或10°C，如大約10 °C至大約30°C的溫度下進行。在仍進一步的實 施方案中，所述胺鹽的形成在環境溫度下進行。 在又進一步的實施方案中，將所述胺在極性溶劑和水中的溶液添加到該酰胺溶劑 合物中。 在進一步的實施方案中，適于形成式（I)的化合物或其水合物的條件包括使包含 鈉離子的試劑在極性溶劑和水中的溶液與獲自先前步驟的式（II)的化合物的胺鹽的溶液 混合。在仍進一步的實施方案中，該極性溶劑選自醇、丙酮、乙腈和二甲亞砜。在再進一 步的實施方案中，該極性溶劑是醇，如異丙醇。在仍進一步的實施方案中，該極性溶劑與先 前步驟中使用的極性溶劑相同。 在進一步的實施方案中，包含鈉離子的試劑選自氯化鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、硫酸鈉 或2-乙基己酸鈉，例如氯化鈉或乙基己酸鈉，如2-乙基己酸鈉。 在進一步的實施方案中，將包含鈉離子的試劑添加到該胺鹽的溶液中。 在進一步的實施方案中，式(I)的化合物或其水合物的形成在不超過70°C，例如不 超過60 °C、50 °C、40°C、30°C、20°C或10 °C的溫度下進行。在仍進一步的實施方案中，該形成 在不超過40 °C的溫度下進行。在再進一步的實施方案中，在加入包含鈉離子的試劑之前將該胺鹽的溶液升溫至 所需反應溫度。在仍進一步的實施方案中，包含鈉離子的試劑與式(II)的化合物的胺鹽的溶液的 混合溶液還包含式(I)的化合物或其水合物的晶種。 在進一步的實施方案中，將包含鈉離子的試劑的一部分（例如小于50%，如小于 40%、30%、20%、10%或5%，例如小于5% )和式（I)的化合物或其水合物的晶種添加到式 (II)的化合物的胺鹽的溶液中。該反應混合物然后在添加剩余的包含鈉離子的試劑前保持 一段時間（例如至少2小時，如至少3小時、4小時、5小時、12小時或24小時）。 在進一步的實施方案中，包含鈉離子的試劑經延長的時間（例如至少2小時，如至 少3小時、4小時、5小時、12小時或24小時)加入。 在進一步的實施方案中，在過濾前將該反應混合物冷卻至不超過30°C，例如不超 過20°C或10°C的溫度。在仍進一步的實施方案中，在過濾前將該反應混合物冷卻至環境溫 度。 在進一步的實施方案中，適于形成式（I)的化合物或其水合物的條件進一步包括 在過濾后用極性溶劑和水洗滌該反應混合物。 此種將式（II)的化合物的酰胺溶劑合物轉化為式(I)的化合物或其水合物的方法 提供了超越以前所述的方法的許多優點，并更適于大規模制造。與先前的公開內容相比，該方法將W0 2011/002999中所述的轉化反應的77%的產 品產率改善至大于90%的產品產率。 該方法降低了先前所述的總工藝體積，例如與15相對體積相比能夠使用8相對體 積。這是改善產品產率的一個因素。總體積的降低也提供了經濟和環境的優勢。 技術人員將了解，在活性藥物化合物的制造中，引入用于最終工藝步驟中所用所 有材料的溶液的過濾步驟是從分離過程中和從最終產物中消除微粒物質的要求?？梢灾苽?在該方法中生成的胺鹽(三乙基銨鹽，如雙(三乙基銨）鹽），并且在環境溫度下過濾所得溶 液，不會發生顯著的不合意的產物降解。還可以制備該胺鹽，并且所得溶液在環境溫本文檔來自技高網...

【技術保護點】
制備式(I)的化合物或其水合物的方法：包括：(a)使式(II)的化合物的酰胺溶劑合物：與胺在適于形成式(II)的化合物的胺鹽的條件下接觸；和(b)使所述胺鹽與包含鈉離子的試劑在適于形成式(I)的化合物或其水合物的條件下接觸。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：本尼迪克特麥基弗，路易斯J迪奧拉奇奧，馬丁F瓊斯，利費里斯，索菲LM簡邦，帕韋爾S西德爾基，格韋迪昂H丘吉爾，彼得A克拉夫茨，
申請(專利權)人：里格爾藥品股份有限公司，本尼迪克特麥基弗，路易斯J迪奧拉奇奧，馬丁F瓊斯，利費里斯，索菲LM簡邦，帕韋爾S西德爾基，格韋迪昂H丘吉爾，彼得A克拉夫茨，
類型：發明
國別省市：美國;US